黃秋霞　吳耀輝　陸鉉　夏凌輝

摘要：背景：統性紅斑性狼瘡（SLE）是一種自身免疫性疾病，可累及多個系統，外周血細胞減少常見于紅斑性狼瘡，但是危及生命的血液疾病，如骨髓纖維化和再生障礙性貧血（AA）在SLE患者中是罕見的，尤其是以再生障礙性貧血為首發(fā)臨床表現的SLE更是極其罕見的。目的：總結系統性紅斑狼瘡相關再生障礙性貧血的治療現狀及進展，以提高對該病的認識。方法：對我科收治的1例及文獻報道的32例系統性紅斑狼瘡相關再生障礙性貧血患者進行回顧性分析。結果與結論：再生障礙性貧血是SLE最嚴重的并發(fā)癥。常見治療包括抗CD20單抗、血漿置換、環(huán)磷酰胺、強的松龍、甲基強的松龍、雄激素、血小板清、抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素。如果能找到合適的捐贈者，積極進行造血干細胞移植應該可以作為備選的治療方案之一。

關鍵詞：系統性紅斑性狼瘡;再生障礙性貧血;自身免疫性疾病

【中圖分類號】R593.24+1???????????? 【文獻標識碼】A???????????? 【文章編號】2107-2306（2021）12--03

前言：系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種多系統自身免疫性疾病，主要影響育齡婦女。大約20%的患者在早期發(fā)病。外周血血液學異常在SLE患者中經常遇到，并且已經是美國風濕病協會疾病分類標準的一部分（1）。既往也有小部分病例報告和文獻報道了SLE患者的骨髓異常，如骨髓纖維化、再生障礙性貧血（AA）、純紅細胞發(fā)育不全、骨髓增生異常綜合征，提示骨髓可能也是疾病的靶器官。AA是一種危及生命的骨髓衰竭疾病，如果不治療，死亡率會很高（2，3），目前SLE繼發(fā)AA的病因機制尚不明確，有人認為自身抗體的產生或B和T淋巴細胞的失調導致造血骨髓干細胞的破壞起了重要作用。且暫時還沒有統一的治療標準。我們總結我科收治的1例和目前文獻報道的32例與SLE相關的再生障礙性貧血，希望從目前和以往案例的診斷和治療策略，吸取新的經驗教訓。

1.病例

1名51歲的女性，發(fā)熱半天，最高體溫39℃，伴牙齦及鼻腔出血，于當地醫(yī)院就診，查血常規(guī)示：白細胞：1.32×10^9 /L，血紅蛋白：93g/L，血小板：3×10 ^9/L，考慮發(fā)熱伴全血細胞減少。予以輸血小板及抗感染治療效果不佳，遂轉入我院血液科就診，患者入院后，體格檢查發(fā)現雙下肢有散在瘀斑，左上肺聽診有濕羅音，既往身體健康，無相關病史及用藥史。查血常規(guī)：血小板：11G/L，紅細胞;1.88T/L，血紅蛋白：59g/L，白細胞0.79G/L，中性粒細胞0.03G/L，網織紅細胞：0，C反應蛋白67.40mg/L↑↑，降鈣素原正常;骨髓活檢提示增生重度低下，造血細胞罕見。入院后同時查ENA全套提示存在多種自身免疫抗體和抗磷脂抗體，抗核抗體滴度≥1：3200，抗RNP A抗體7.6↑↑，抗RNP 68抗體 5.9↑↑，抗Sm抗體1.3↑↑，抗ss-A抗體>8.0↑↑，抗Ro-52抗體6.5↑↑，抗ss-B抗體>8.0↑↑，補體C3：0.359↓↓、C4：0.05↓↓，24小時尿蛋白含量為0.8克。Coomb直接抗體陽性，間接抗體陰性。狼瘡帶試驗陽性，Ham 試驗陰性，患者的ENA等相關結果符合美國風濕病學會診斷系統性紅斑性（SLE）的標準。同時結合骨髓細胞學及骨髓活檢結果，最終確診為 SLE 合并重型再生障礙性貧血。

患者入院時有發(fā)熱，最高體溫39.5℃，血培養(yǎng)陰性，硫酸頭孢噻利聯合醋酸卡泊芬凈經驗性治療3天，體溫控制效果不佳，外周血納米孔靶向測序（NTS）顯示：解耶氏酵母菌序列為8504條，占全部檢出真菌比例100%，考慮真菌感染;遂停用硫酸頭孢噻利，并加用伏立康唑 200mg bid，聯合卡泊芬凈50mg qd 使用11天后，患者體溫降至正常，復查CRP及PCT正常;停用卡泊芬凈治療，繼續(xù)口服伏立康唑200mg bid 治療。治療開始時，予以復方皂礬丸+重組人促紅素+重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子（G-CSF）+重組人血小板生成素（TPO）等促造血，地塞米松40mg qd+免疫球蛋白20g沖擊治療4天后激素逐漸減量至5mg q12h ，全血細胞減少不能恢復，所以入院后第7天開始加用環(huán)孢素1ml bid+嗎替麥考酚酯分散片 0.5g bid，利妥昔單抗（CD20單抗）2次，（最初1 g，然后第2周為375 mg/M2）以及輸血對癥治療，但是療效欠佳，紅細胞、血小板在輸注情況下仍難以維持，經綜合評估，患者體內存在大量自身抗體，包括抗供者干細胞PRA抗體陽性，造血干細胞移植失敗率高，建議控制SLE及自身抗體水平后再考慮移植。為控制自身抗體水平，我們于入院18天開始行血漿置換治療，并聯合CD20單抗（300mg qw）治療，患者血小板較前有所上升，但是仍不能維持，入院后第30天復查ENA示抗核抗體滴度1：3200，繼續(xù)連續(xù)血漿置換10次，并聯合CD20單抗治療2次，復查ENA示抗核抗體滴度1：100，并大部分自身抗體及補體恢復正常，但血小板及紅細胞仍依賴輸注。繼續(xù)血漿置換8次，復查淋巴細胞亞群發(fā)現B淋巴細胞明顯下降（16.32 -0.04cell/lL），T淋巴細胞及NK淋巴細胞、TNF-α、IFN-γ仍然處于正常范圍，無明顯升高，而IL-6一直是升高的狀態(tài)（14.43-11.51pg/ml↑），血小板：35G/L，紅細胞：2.25T/L，血紅蛋白：67g/L，白細胞：7.29G/L，中性粒細胞：5.39G/L，復查骨髓活檢顯示：骨髓極度增生低下，患者考慮經濟原因，決定繼續(xù)保守治療，于第66天出院，出院后繼續(xù)口服甲潑尼龍48mgqd+環(huán)孢素1ml bid+伏立康唑200mg bid治療。隨訪至今，患者的癥狀和血細胞計數都只有輕微改善，抗核抗體滴度也一直未轉陰。

2.討論：

系統性紅斑狼瘡的血液學異常通常包括慢性貧血、淋巴細胞減少、 ITP 和自身免疫性溶血性貧血。然而，再生障礙性貧血很少被報道。我們通過關鍵詞系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus）和再生障礙性貧血（Aplastic Anemia）對以下數據庫截至 2020 年 1 月收錄的論文進行檢索：PubMed、中國知網、萬方數據知識服務平臺，共檢索到32例繼發(fā)于SLE的獲得性AA。其中資料完整的30例，加上本例共31例，在本文所述的31個案中，男性3人，女性28人，男女比例為1;9（表一）。年齡在5個月至70歲之間，平均年齡32.6歲。其中SLE和AA同時診斷的有10人，先診斷SLE者有17例，與AA診斷相隔的時間為2個月～15年，先診斷AA者有4例，與SLE診斷相隔的時間為4周～1年。

SLE相關的AA是一種多系統疾病，該病的發(fā)病機制尚不清楚，但有相當多的證據提示細胞免疫系統和體液免疫系統失調在其中都有重要作用，Sumimoto等人（11）認為，異常的T細胞可能通過異常的細胞因子網絡或通過直接破壞造血祖細胞來影響造血功能。在他們的病例中發(fā)現了針對造血干細胞的自身抗體，這可能影響造血干細胞的增殖、分化，從而導致AA的發(fā)生;Abdou等人（31）報道了一位患有SLE和彌漫性增殖性腎小球腎炎的女性患者，在腎炎治療4周后發(fā)生再生障礙性貧血。其血漿中含有抗粒細胞前體的IgG，并且該患者淋巴細胞中顯示抑制T細胞活性升高，并在血漿置換后有所改善。目前的研究表明，在血清中檢測到補體依賴或非補體依賴的抗體和T細胞失調可能介導SLE患者骨髓再生障礙。在血清中檢測到非補體依賴的抗體，這些抗體可抑制體外粒單系-集落形成單位（CFU-GM）和母細胞形成紅系-爆式集落形成單位（BFUE）（4，6，9）。此外，在SLE患者中也觀察到白細胞凋亡增加和凋亡細胞清除受損。因此可以在SLE患者骨髓中見到凋亡小體，而在正常骨髓中罕見。而凋亡細胞清除延遲導致自身抗原暴露時間延長，更易于產生抗體，從而加重SLE的病情（23）。

再生障礙性貧血是SLE最嚴重的并發(fā)癥。在這些患者（表一）有各種治療方案的報道。這些治療包括抗CD20單抗、血漿置換、環(huán)磷酰胺、潑尼松、甲基強的松龍、雄激素、抗胸腺細胞球蛋白和環(huán)孢素。一般支持治療包括紅細胞或血小板輸注，生長因子補充劑包括使用紅細胞生成素，血小板生成素，粒細胞集落刺激因子。Alishiri 等首次報道了利妥昔單抗可以治療SLE合并AA，Fitchen等人報道了通過血漿置換成功治療SLE患者的全血細胞減少（4，5，9，14）。Stricker等人（6）報道了用雄激素治療后全血細胞減少完全緩解的兩個病例。糖皮質激素在不少病例中應用有效（9，11，15，21），但是在另外一些病例中效果欠佳（12，18，19，）。而ATG在SLE繼發(fā)AA患者的治療中顯示療效有限（16，30）。在一份報告中，抗胸腺細胞球蛋白與環(huán)孢素一起使用，但未成功（16）。Chute等人成功地將羥氯喹與強的松龍聯合使用（15）。環(huán)孢素治療在類似病例中也有療效（20，22），高劑量環(huán)磷酰胺已被證明對包括 SLE 在內的嚴重自體免疫性疾病患者有誘導緩解的作用，并成功地用于治療AA和其他嚴重難治性自身免疫性疾病（30）。大多數接受環(huán)磷酰胺治療的此類患者的病情能夠得到緩解（5，7，8，10）。然而，這些均是個例報道，暫時還沒有統一的治療標準。與之前報道的一些患者一樣，本例患者對任何常規(guī)治療均無反應（16，19）。這些報告都沒有提到造血干細胞移植，而造血干細胞移植無論對于SLE還是AA均已證實是有效的治療方法，如果能找到合適的供者，積極進行造血干細胞移植應該可以作為備選的治療方案之一。

3.結論

本文報告了一例系統性紅斑性狼瘡合并重型再生障礙性貧血的病例，我們予以激素、丙種球蛋白、環(huán)孢素、賽克平（嗎替麥考酚酯分散片）、CD20單抗、造血刺激因子、19次血漿置換治療后，患者抗體水平一度下降至1：100且補體C3、C4恢復正常，但是血象沒有明顯改善，自身抗體也在不久后再次升高，說明這些方法對于SLE合并SAA治療效果卻不是那么理想，由于SLE的骨髓侵犯的機制研究尚不深入，為了提高對這種罕見但嚴重的SLE并發(fā)癥的治療，我們也正在臨床上積極的尋找更合適的治療方法，比如骨髓干細胞移植。此外，我們建議對再生障礙性貧血患者應考慮是否為SLE 繼發(fā)，因為SLE的前驅癥狀中有一個重要的表現就是全血細胞減少，往往和AA難以鑒別。對于SLE相關的AA的診斷：既要符合SLE的診斷標準，而且還要符合AA的診斷標準，對于伴有外周血一系或者兩系減少的SLE患者，我們建議進行骨髓骨髓細胞學及骨髓活檢以排除所有與SLE相關的AA或其他重要疾病。根據我們的經驗和對以往報道的病例的回顧表明，通過正確的診斷和積極的治療，繼發(fā)于SLE的AA患者其預后要好于其他形式的獲得性AA的患者。

4.利益沖突聲明：作者聲明，這項研究是在沒有任何經濟利益或其他關系造成的利益沖突。

參考文獻：

[1]Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum. 1997;40（9）：1725. DOI：10.1002/art.1780400928

[2]Young NS， Scheinberg P， Calado RT .Aplastic anemia [J]. Curr Opin Hematol. 2008;15（3）：162-168. DOI：10.1097/MOH.0b013e3282fa7470

[3]Young NS， Bacigalupo A， Marsh JC. Aplastic anemia： pathophysiology and treatment [J]. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16（1 Suppl）：S119-S125.DOI：10.1016/j.bbmt.2009.09.013

[4]Fitchen JJ， Cline MJ， Saxon A， Golde DW. Serum inhibitors of hematopoiesis in a patient with aplastic anemia and systemic lupus erythematosus. Recovery after exchange plasmapheresis [J]. Am J Med. 1979;66（3）：537-542.DOI：10.1016/0002-9343（79）91097-0

[5]Walport MJ， Hubbard WN， Hughes GR. Reversal of aplastic anaemia secondary to systemic lupus erythematosus by high-dose intravenous cyclophosphamide [J]. Br Med J （Clin Res Ed）. 1982;285（6344）：769-770.DOI：10.1136/bmj.285.6344.769