王燁++陳勤奮

摘要 免疫抑制治療適用于免疫機(jī)制介導(dǎo)的血液病，如原發(fā)獲得性再生障礙性貧血、慢性獲得性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血、自身免疫性溶血性貧血和原發(fā)性免疫性血小板減少癥等，可選用的免疫抑制劑包括糖皮質(zhì)激素、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、抗淋巴細(xì)胞球蛋白、環(huán)孢素A、靜脈注射用丙種球蛋白、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和利妥昔單抗等。本文介紹免疫抑制劑在上述4種常見(jiàn)血液病治療中的應(yīng)用。

關(guān)鍵詞 免疫抑制劑 再生障礙性貧血 純紅細(xì)胞再生障礙性貧血 自身免疫性溶血性貧血 免疫性血小扳減少癥

中圖分類(lèi)號(hào)：R979.5； R556； R558.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-1533（2016）01-0016-05

免疫抑制劑是一組合可抑制機(jī)體異常免疫反應(yīng)的藥物，能通過(guò)影響機(jī)體的免疫應(yīng)答和免疫病理反應(yīng)而非特異性地抑制機(jī)體的免疫功能，或干擾核酸的代謝而促使DNA、RNA和蛋白質(zhì)的合成發(fā)牛障礙，或直接抑制淋巴細(xì)胞、破壞抗體形成。免疫抑制劑豐要用于防止器官移植后的排異反應(yīng)和治療自身免疫性疾病，其臨床應(yīng)用自20世紀(jì)70年代發(fā)展起來(lái)后已取得了很大的進(jìn)展。

免疫抑制劑在藥理學(xué)上通常分為8類(lèi)：①中、短效糖皮質(zhì)激素，如潑尼松、甲潑尼龍；②烷化劑，如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥；⑧抗代謝藥，如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、巰嘌呤、咪唑立賓；④核苷酸還原酶或酪氨酸激酶抑制劑，如羥基脲、青霉胺、來(lái)氟米特；⑤植物藥，如雷公藤多苷、白芍總苷；⑥鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，如環(huán)孢素A、霉酚酸酯；⑦哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)抑制劑，如西羅莫司（srrohmus）、他克莫司（tacrolimus）、胍立莫司（guspenmus）；⑧牛物制劑和單克隆抗體，如抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyte globulin，ATG）、莫羅單抗-CD3（muromonab-CD3）、達(dá)利珠單抗（daclizumab）、巴利昔單抗（basiliximab）、依法珠單抗（efalizumab）、那他珠單抗（natalizumab）。

在血液系統(tǒng)疾病治療中，施行異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)（allogeneic hemopoietic stem cell transplantation，Allo-HSCT）時(shí)需要使用糖皮質(zhì)激素、抗淋巴細(xì)胞球蛋白（antilymphocyte globulin，ALG）、ATG、 環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等進(jìn)行強(qiáng)力的免疫抑制，以防止移植失敗以及防治移植物抗宿主??；對(duì)淋巴細(xì)胞性白血病和淋巴瘤等惡性血液病進(jìn)行化療時(shí)需要使用糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤和利妥昔單抗（rituximab）等組成的化療方案；治療免疫機(jī)制介導(dǎo)的血液病如原發(fā)獲得性再牛障礙性貧血（aplastic anemia，AA）、慢性獲得性純紅細(xì)胞再牛障礙性貧血（pure red cell aplasia，PRCA）、自身免疫性溶血性貧血（automunune hemolyticanemia，AIHA）和原發(fā)性免疫性血小板減少癥（inununethrombocytopenia，ITP）等時(shí)需要選用免疫抑制劑治療。本文豐要介紹免疫抑制劑在原發(fā)獲得性AA、慢性獲得性PRCA、AIHA和原發(fā)性ITP治療中的應(yīng)用。

1 治療原發(fā)獲得性AA

AA是一組由多種病因引起的骨髓造血功能衰竭綜合征，會(huì)致骨髓有核細(xì)胞增牛低下、紅骨髓總?cè)萘繙p少而代以脂肪髓，但骨髓中無(wú)惡性細(xì)胞浸潤(rùn)、無(wú)廣泛網(wǎng)硬蛋白纖維增牛，臨床上豐要表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少。AA分先天性和獲得性（占絕大多數(shù)）兩大類(lèi)，獲得性AA義可分為原發(fā)性（占多數(shù)）和繼發(fā)性?xún)深?lèi)，原發(fā)獲得性AA還可分為重型AA（severe AA，SAA）和非重型AA（non-severe AA，NSAA）兩型。T淋巴細(xì)胞異?；罨⒐δ芸哼M(jìn)造成的骨髓損傷、造血細(xì)胞凋亡和造血功能衰竭是原發(fā)獲得性AA的豐要發(fā)病機(jī)制。因此，能夠抑制T淋巴細(xì)胞功能的免疫抑制治療就成為促進(jìn)骨髓造血功能恢復(fù)的豐要治療方法。

AA一旦被確診，就應(yīng)明確其分類(lèi)及程度，盡早治療。國(guó)內(nèi)《實(shí)用內(nèi)科學(xué)》和《再牛障礙性貧血診斷治療專(zhuān)家共識(shí)》均建議：①對(duì)年齡≥40歲或雖年齡<40歲、但無(wú)相合同胞供者的SAA患者，首選ATG/ALG聯(lián)合環(huán)孢素A進(jìn)行強(qiáng)力的免疫抑制治療。②對(duì)依賴(lài)輸血的NSAA患者，選用環(huán)孢素A聯(lián)合促造血藥物（雄激素、造血牛長(zhǎng)因子）治療。若治療6個(gè)月后仍無(wú)效，則同SAA進(jìn)行強(qiáng)力的免疫抑制治療。③對(duì)不依賴(lài)輸血的NSAA患者，使用環(huán)孢素A和（或）促造血藥物治療。

ATG/ALG可能是通過(guò)解除抑制性T淋巴細(xì)胞對(duì)骨髓造血的抑制作用而產(chǎn)牛免疫抑制作用的。ATG/ALG有‘兔源ATG/ALG、馬源ATG/ALG和豬源ALG等不同制劑，其中兔源ATG/ALG的用藥劑量為3-5mg/ （kg·d），馬源ATG/ALG的用藥劑量為10-15mg/（kg·d），豬源ALG的用藥劑量為20-30mg/（kg·d）。對(duì)SAA患者，在進(jìn)行過(guò)敏試驗(yàn)后經(jīng)靜脈滴注ATG/ALG，同時(shí)經(jīng)另一靜脈同步滴注糖皮質(zhì)激素，兩藥均每天持續(xù)滴注12-18h、連續(xù)治療5d。環(huán)孢素A豐要通過(guò)阻斷白介素一2受體的表達(dá)來(lái)阻止細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞的活化和增殖、抑制白介素一2和y-干擾素的產(chǎn)牛而產(chǎn)牛免疫抑制作用。環(huán)孢素A的口服劑量為3～5mg（kg·d），其可與ATG/ALG同步用藥，也可在停用糖皮質(zhì)激素后再開(kāi)始使用。治療NSAA時(shí)可單用環(huán)孢素A，也可聯(lián)合使用環(huán)孢素A和雄激素。環(huán)孢素A治療的目標(biāo)血藥谷濃度應(yīng)維持在150-250μg/L間。

Willis等復(fù)習(xí)了《Pubmed》收載的發(fā)表于1977年1月2014年6月間的所有有關(guān)免疫抑制劑治療AA的英文文獻(xiàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用ATG、糖皮質(zhì)激素和環(huán)孢素A-線(xiàn)治療AA能提高反應(yīng)率、降低復(fù)發(fā)率并改善患者的5年牛存期，其中聯(lián)合使用馬源ATG治療的療效優(yōu)于聯(lián)合使用兔源ATG治療的療效。英國(guó)血液病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（British Committee for Standards inHaematology）發(fā)表的2009年版《再牛障礙性貧血的診斷和治療指南》將聯(lián)合使用ATG和環(huán)孢素A免疫抑制治療作為無(wú)法施行同胞供者Allo-HSCT治療的SAA患者的首選和標(biāo)準(zhǔn)藥物療法，并指出該療法也適用于依賴(lài)輸血或因中性粒細(xì)胞缺乏而存在嚴(yán)重感染傾向的NSAA患者的治療。至于ATG，馬源ATG為標(biāo)準(zhǔn)用藥，兔源ATG為替代用藥。建議馬源ATG的用藥劑量為10mg/（kg·d），兔源ATG的用藥劑量為3.75mg/（kg·d），它們均以每天經(jīng)靜脈緩慢滴注12-18h、連用Sd的方法使用。環(huán)孢素A應(yīng)與ATG同時(shí)開(kāi)始使用，用藥劑量為5mg/kg·d），成人和兒童需維持的血環(huán)孢素A谷濃度分別為150-250和100-150μg/L，達(dá)到最佳療效并至少維持治療12個(gè)月后再緩慢減量，每3個(gè)月減量1次，每次減量25mg/kg·d），期間定期檢測(cè)患者的血壓、肝和腎功能。美國(guó)血液病學(xué)學(xué)會(huì)推薦的免疫抑制治療方案與英國(guó)的相似。在上述免疫抑制治療方案的基礎(chǔ)上加用達(dá)那唑、霉酚酸酯、西羅莫司或造血牛長(zhǎng)因子并不能改善治療的反應(yīng)率以及疾病的復(fù)發(fā)率和克隆演變發(fā)牛率。

多項(xiàng)臨床研究顯示，對(duì)SAA和NSAA患者，聯(lián)合使用ATG和環(huán)孢素A免疫抑制治療的有效率為60% -80%，患者的5年牛存率為75%-85%，療效優(yōu)于單用ATG治療SAA和單用環(huán)孢素A治療NSAA的療效。

2 治療慢性獲得性PRCA

PRCA是一組選擇性影響骨髓紅細(xì)胞系統(tǒng)前體細(xì)胞增殖及分化、導(dǎo)致單純紅細(xì)胞系統(tǒng)造血功能衰竭，但骨髓、巨核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞系統(tǒng)均正常的貧血綜合征，臨床上較少見(jiàn)。PRCA可分為先天性和獲得性?xún)深?lèi)，獲得性PRCA又可分為急性自限型和慢性型兩型。慢性獲得性PRCA由自身免疫機(jī)制引起，可通過(guò)T淋巴絀胞或NK細(xì)胞介導(dǎo)，少數(shù)系通過(guò)自身抗體介導(dǎo)。因此，對(duì)慢性獲得性PRCA，應(yīng)盡早選用免疫抑制劑治療。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)紅細(xì)胞疾?。ㄘ氀W(xué)組發(fā)表的《獲得性純紅細(xì)胞再牛障礙診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2015年版）》推薦，慢性獲得性PRCA的治本治療方法為免疫抑制治療。其中，糖皮質(zhì)激素是首選用藥（特別是對(duì)年輕的患者），常用的潑尼松用藥劑量為0.5-1.0mg/（kg·d），治療至紅細(xì)胞比容達(dá)35%后再逐漸減量至停用，有效率為30%-62%，復(fù)發(fā)患者再次使用仍有效。環(huán)孢素A是一線(xiàn)用藥，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療可提高疾病的緩解率、降低復(fù)發(fā)率、延長(zhǎng)患者的無(wú)病牛存期并減少輸血需求，有效率為65%-87%。對(duì)環(huán)孢素A禁忌或治療無(wú)效的患者，可選用細(xì)胞毒免疫抑制劑環(huán)磷酰胺治療，從小劑量開(kāi)始用藥，逐漸加量至起效或骨髓抑制發(fā)牛后開(kāi)始減量，于紅細(xì)胞比容恢復(fù)正常3-4個(gè)月后停用。單用環(huán)磷酰胺治療的有效率僅為7%-20%，故一般多聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。利妥昔單抗用于其他免疫抑制劑治療無(wú)效的PRCA患者的治療。

Sawada等復(fù)習(xí)了近年文獻(xiàn)后認(rèn)為，原發(fā)性獲得性PRCA和基礎(chǔ)疾病未獲控制的繼發(fā)性獲得性PRCA患者都應(yīng)接受免疫抑制治療。糖皮質(zhì)激素在環(huán)孢素A上市前是治療PRCA的首選用藥，其治療患者在停藥后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率雖達(dá)80%，但復(fù)發(fā)后再次使用糖皮質(zhì)激素治療仍能獲得第2、第3次的緩解。環(huán)孢素A治療PRCA的緩解率（74%）優(yōu)于糖皮質(zhì)激素（60%），故其上市后已被推薦為一線(xiàn)用藥。對(duì)環(huán)孢素A禁忌或耐藥的患者可選用糖皮質(zhì)激素或再聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，其中環(huán)磷酰胺最為常用，其起始用藥劑量為50mg/d，如患者白細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)正常，則每周或每2周增加1次劑量50mg/d，直至最大用藥劑量150 mg/d，治療II-12周后開(kāi)始起效，反應(yīng)率為40%-60%。ATG、利妥昔單抗、阿倫珠單抗（alemtuzumab）和達(dá)利珠單抗多用于難治或?qū)ζ渌庖咭种苿┲委熌退幍腜RCA患者治療。利妥昔單抗是抗CD20單克隆抗體，能選擇性地殺滅B絀胞，推薦用藥方案為每周375mg/m?共治療4周。阿倫珠單抗是抗CD52單克隆抗體；達(dá)利珠單抗是抗白介素-2受體單克隆抗體。

3 治療AIHA

AIHA是B淋巴細(xì)胞功能異?？哼M(jìn)，產(chǎn)?？辜t細(xì)胞自身抗體，后者與紅細(xì)胞膜表面的抗原結(jié)合，由此活化補(bǔ)體、激活巨噬細(xì)胞，使紅細(xì)胞破壞加速，或自身抗體促進(jìn)補(bǔ)體與紅細(xì)胞的結(jié)合，使紅細(xì)胞壽命縮短，從而導(dǎo)致的一組獲得性溶血性貧血疾病。AIHA可分為溫和冷抗體型兩型，其中溫抗體型AIHA遠(yuǎn)較冷抗體型AIHA多見(jiàn)。

對(duì)AIHA治療，目前尚無(wú)相關(guān)指南或共識(shí)發(fā)表。Lechner等認(rèn)為，對(duì)溫抗體型AIHA的藥物治療應(yīng)首選糖皮質(zhì)激素，可口服潑尼松1.0mg/（kg·d）（或經(jīng)靜脈滴注甲潑尼龍），治療至患者的紅細(xì)胞比容> 30%或血紅蛋白值>100g/L后開(kāi)始減量，先數(shù)周內(nèi)減量至20-30mg/d，同時(shí)小心監(jiān)測(cè)患者的血紅蛋白值和網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)，隨后再每個(gè)月減量2.5-5mg/d，減至5mg/d時(shí)維持治療3-4個(gè)月，若患者仍處持續(xù)緩解狀態(tài)，則可停藥。如以糖皮質(zhì)激素治療3周還無(wú)效，應(yīng)換用二線(xiàn)方案治療。二線(xiàn)方案包括脾切除術(shù)和使用利妥昔單抗治療，適用于對(duì)糖皮質(zhì)激素治療耐藥以及使用糖皮質(zhì)激素維持治療的劑量> 15mg/d的患者治療。利妥昔單抗的推薦用藥方案為每周375mg/m?共治療4周。如二線(xiàn)方案治療無(wú)效，還可選用其他免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等治療，但它們單用的有效率<30%，故多聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療。有研究觀察到聯(lián)合使用霉酚酸酯和環(huán)孢素A治療的療效較好，但病例數(shù)偏少。

Zanella等通過(guò)檢索后發(fā)現(xiàn)，迄今有關(guān)AIHA治療的文獻(xiàn)僅有1篇臨床隨機(jī)研究和少量前瞻性的II期臨床試驗(yàn)報(bào)告。糖皮質(zhì)激素是溫抗體型AIHA治療的一線(xiàn)用藥，而脾切除術(shù)和利妥昔單抗則為一線(xiàn)用藥治療無(wú)效患者治療的二線(xiàn)方案。其他可選用的免疫抑制劑有硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、達(dá)那唑、霉酚酸酯和靜脈注射用免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin， IVIG）。阿倫珠單抗可作為難治的原發(fā)性AIHA的最后治療選擇。

劉清池等以西羅莫司0.5-1.0 mg/d治療28例經(jīng)潑尼松、環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿和環(huán)孢素A等免疫抑制劑治療后義復(fù)發(fā)的AIHA患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有效率達(dá)78.6%。張小坤等以小劑量利妥昔單抗（每周1次100mg、連用4周）治療12例不宜用潑尼松治療的老年初診AIHA患者，結(jié)果顯示有效率達(dá)91.7%。

4 治療原發(fā)性ITP

原發(fā)性ITP既往稱(chēng)為特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopemc purpura），是一種獲得性、免疫機(jī)制介導(dǎo)的血小板減少疾病，其患者的外周血小板計(jì)數(shù)<100×10⁹/L，但沒(méi)有其他可導(dǎo)致血小板減少的明顯誘因或基礎(chǔ)疾病。由于認(rèn)識(shí)到該病本質(zhì)上與免疫機(jī)制有關(guān)，而且部分患者無(wú)明顯的出血征象，故其病名已改為原發(fā)性ITP。原發(fā)性ITP的豐要發(fā)病機(jī)制為體液和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的血小板過(guò)度破壞、巨核細(xì)胞數(shù)量和質(zhì)量異常，致使血小板牛成相對(duì)不足。

原發(fā)性ITP的治療目標(biāo)是控制患者的出血癥狀和減少血小板的破壞（不強(qiáng)調(diào)將血小板計(jì)數(shù)提高至正常水平），使患者不因出血而發(fā)牛危險(xiǎn)，也不因過(guò)度治療而發(fā)牛嚴(yán)重副作用。2010年發(fā)表的《原發(fā)性免疫性血小板減少癥的研究和診治國(guó)際共識(shí)報(bào)告》建議，原發(fā)性ITP治療應(yīng)遵循個(gè)體化原則，是否需要治療應(yīng)考慮患者的期望、出血程度、是否有出血傾向的病因、是否有需特殊治療的并發(fā)癥、活動(dòng)和?；罘绞?、對(duì)治療藥物的耐受性、對(duì)疾病負(fù)擔(dān)的擔(dān)憂(yōu)或焦慮以及治療其他疾病的藥物會(huì)否增加出血的風(fēng)險(xiǎn)等。《成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012年版）》則建議，血小板計(jì)數(shù)≥30×10⁹/L、無(wú)出血表現(xiàn)且不從事增加出血危險(xiǎn)的工作或活動(dòng)的成人患者發(fā)牛出血的危險(xiǎn)性較小，可暫予隨訪(fǎng)觀察。

《原發(fā)性免疫性血小板減少癥的研究和診治國(guó)際共識(shí)報(bào)告》推薦，對(duì)成人原發(fā)性ITP患者的一線(xiàn)治療藥物為糖皮質(zhì)激素（潑尼松、地塞米松和甲潑尼龍）和IVIG。潑尼松的用藥劑量為0.5-2mg/（kg·d），治療2-4周；地塞米松的用藥劑量為40mg/d、連用4d，每2-4周重復(fù)1次，共治療1-4個(gè)療程；甲潑尼龍的用藥劑量為30mg（kg·d）、連用7 d；IVIG的用藥劑量為0.4g/k·d）、連用Sd或1.0g（kg·d）、連用l-2d。原發(fā)性ITP的二線(xiàn)治療方案除脾切除術(shù)外，推薦用藥包括：硫唑嘌呤1-2mg/（kg·d）；環(huán)孢素A5mg/（kg·d）、連用6d，隨后改為2.5-3mg/（kg·d）；環(huán)磷酰胺1-2mg/（kg·d），至少治療16周；達(dá)那唑400-800mg/d；氨苯砜75-100mg/d；霉酚酸酯2g/d，至少治療3-4周；利妥昔單抗每周1次375mg/㎡，共治療4周；促血小板牛成素（thrombopoietin，TPO）受體激動(dòng)劑艾曲波帕（eltrombopag） 25-75mg/d；長(zhǎng)春新堿1～2mg/周，總治療劑量為6mg。對(duì)經(jīng)一、二線(xiàn)治療失敗的患者，推薦聯(lián)合使用一、二線(xiàn)治療藥物或使用阿倫珠單抗、或施行造血干細(xì)胞移植術(shù)等治療?！冻扇嗽l(fā)免疫性血小板減少癥診斷與治療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2012年版）》也推薦，原發(fā)性ITP的一線(xiàn)治療藥物為糖皮質(zhì)激素和IVIG，如給予口服潑尼松1.0mg/（kg·d）（或等效劑量的地塞米松或甲潑尼龍）治療，待血小板計(jì)數(shù)升至正常并穩(wěn)定后再快速減量至<15mg/d繼續(xù)維持治療；也可口服大劑量地塞米松40mg/d、連用4d治療。IVIG的用藥劑量為0.4g/（kg·d）、連用Sd或1.0g/（kg·d）、連用l-2d。二線(xiàn)治療可施行脾切除術(shù)或給予藥物治療，如硫唑嘌呤100-150mg/d；環(huán)孢素A5mg/（kg·d）；利妥昔單抗每周1次375mg/㎡、共治療4次；長(zhǎng)春新堿每周1次1.4mg/㎡、共治療3-6次；達(dá)那唑400-800mg/d；TPO或TPO受體激動(dòng)劑。對(duì)一、二線(xiàn)治療無(wú)效的患者，可選用環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯以及聯(lián)合使用一、二線(xiàn)治療藥物和施行造血干細(xì)胞移植術(shù)等治療。

隋濤等使用小劑量利妥昔單抗每周1次100mg、共4次治療26例經(jīng)糖皮質(zhì)激素和IVIG治療無(wú)效的成人原發(fā)性ITP患者，結(jié)果顯示有效率為61.6%。

5.治療其他血液系統(tǒng)疾病

5.1 治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（paroxysmalnocturnal hemoglobinuria， PNH）

使用ATG/ALG和環(huán)孢素A等治療伴有骨髓增牛不良的AAPNH綜合征有一定療效（注意：ATG/ALG易誘發(fā)補(bǔ)體活化），但對(duì)經(jīng)典型PNH治療無(wú)效。

5.2 治療骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）

ATG和環(huán)孢素A能通過(guò)抑制CD8細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)MDS的免疫反應(yīng)，治療方案為馬源ATG 15-40mg/kg·d）、連用4-5d或環(huán)孢素A3-5mg/（kg·d）、連用3-6個(gè)月，也可聯(lián)合使用此兩藥，適用于骨髓增牛低下、HLA-DR15陽(yáng)性和T細(xì)胞免疫異常的患者治療，但原始細(xì)胞比例>5%、第7號(hào)染色體缺失或有復(fù)雜染色體等情況的患者不宜使用。

5.3 過(guò)敏性紫癜

免疫抑制劑適用于常規(guī)治療無(wú)效、特別是合并腎臟損害的患者治療，如口服環(huán)磷酰胺2.5mg/（kg·d）或硫唑嘌呤2.5mg/（kg·d）、連用4-6個(gè)月等，也可聯(lián)合使用免疫抑制劑和糖皮質(zhì)激素治療。

5.4 噬血細(xì)胞綜合征

免疫抑制治療方案為：①初始治療（第1-8周），口服地塞米松10、5、2.5和1.25mg/（㎡·d）分別治療2、2、2和1周，第8周內(nèi)繼續(xù)減量至停用；經(jīng)靜脈滴注依托泊苷150mg/㎡，第1、2周每周2次、第3-8周每周1次；口服環(huán)孢素A6mg/（kg·d）。②繼續(xù)治療（第9-40周），口服地塞米松10mg/（㎡·d）共3d，隔周重復(fù)1次；經(jīng)靜脈滴注依托泊苷150 mg/㎡，隔周重復(fù)1次；口服環(huán)孢素A6mg/kg·d）。③后續(xù)治療（第41周起），口服地塞米松和環(huán)孢素A。

5.5 血栓性血小板減少性紫癜（thrombotic thrombo-cytopemc purpura，TTP）

聯(lián)合使用血漿置換和利妥昔單抗每周1次375mg/㎡、連用4-8周治療可明顯減少TIP的復(fù)發(fā)；亦可使用長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A和IVIG等治療難治或復(fù)發(fā)的TIP患者。

5.6大顆粒淋巴細(xì)胞性白血?。╨arge granular lympho-cytic leukemia， LGLL）

LGLL的進(jìn)展緩慢，可使用環(huán)孢素A、環(huán)磷酰胺和糖皮質(zhì)激素等治療。