王靜，李青

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院，廣東 廣州 510002）

0 引言

近年來(lái)，在國(guó)家政策和法規(guī)的指引下，BE試驗(yàn)廣泛開(kāi)展，目前，主要以健康人為受試對(duì)象。其沒(méi)有從試驗(yàn)藥物中獲益，僅獲得一定的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)償及交通補(bǔ)助，從項(xiàng)目管理和研究質(zhì)量角度出發(fā)，確保受試者安全和試驗(yàn)結(jié)果科學(xué)可靠的有效途徑是提高受試者依從性，規(guī)范管理受試者[2]。本文根據(jù)本院I期中心的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程及開(kāi)展生物等效性試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)，總結(jié)了各期受試者的管理工作，現(xiàn)將經(jīng)驗(yàn)分享如下。

1 篩選期

1.1 招募

目前，本中心健康受試者委托第三方公司招募，由中心組長(zhǎng)負(fù)責(zé)對(duì)接，制定招募計(jì)劃，發(fā)布經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的招募廣告。招募廣告通過(guò)報(bào)紙、網(wǎng)絡(luò)、微信等方式發(fā)布，并張貼于醫(yī)院的告示欄中。由第三方公司聯(lián)系潛在受試者并在確定的篩選日前一天完成招募工作，每個(gè)篩選日招募人數(shù)為60人左右，男女比例按照方案要求，同時(shí)向中心組長(zhǎng)匯報(bào)情況，確保篩選日有足夠的受試者，有助于篩選工作順利進(jìn)行。

1.2 來(lái)訪登記

受試者在I期中心接待處報(bào)到，工作人員做好接待登記工作，受試者根據(jù)到達(dá)中心的先后順序在“受試者簽到表”上登記到達(dá)日期、時(shí)間、姓名等內(nèi)容后，方可參加篩選體檢。

1.3 發(fā)放受試者知情同意書篩選期病歷

來(lái)訪登記完成后，研究者根據(jù)“受試者簽到表”順序發(fā)放序號(hào)，并發(fā)放一份“受試者體檢流程表”和兩份一樣的經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的最新版知情同意書，要求受試者認(rèn)真完成閱讀。為保障受試者的權(quán)利，提高受試者篩選體檢配合度，待參與當(dāng)日篩選的受試者全部到達(dá)中心且完成登記后，研究者先進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹，內(nèi)容為：感謝受試者參加試驗(yàn)的篩選、參加篩選的流程、需配合的檢查、樣本采集注意事項(xiàng)、本中心各功能區(qū)位置、配備的儀器和人員[3]。

1.4 知情同意書講解與簽署

知情同意是試驗(yàn)篩選的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[4]。知情同意的講解與簽署工作由培訓(xùn)及被授權(quán)的研究醫(yī)生進(jìn)行。本中心知情同意方式為集體講解和一對(duì)一知情。簽署前需審查知情同意書，并在Ⅰ期臨床研究中心知情同意室或單獨(dú)封閉的環(huán)境中進(jìn)行。受試者簽署知情同意書需全程視頻錄像。研究醫(yī)生向受試者耐心細(xì)致的講解知情同意書的全部?jī)?nèi)容，保持簽署環(huán)境安靜、無(wú)壓力，并給予時(shí)間其思考，讓其自主決定是否參加試驗(yàn)。如受試者同意參加并表示已經(jīng)詳細(xì)了解試驗(yàn)，需在知情同意書上簽字署名和日期，知情同意書一式兩份，受試者保留一份，另一份存檔在受試者文件夾。

1.5 領(lǐng)取篩選號(hào)

研究者需檢查知情同意書簽署情況，若簽署完整無(wú)誤，則發(fā)放篩選號(hào)。

1.6 身份認(rèn)證及查重

受試者領(lǐng)取篩選號(hào)后進(jìn)行查重與身份驗(yàn)證，登記個(gè)人信息。

1.7 篩選檢查

已登記個(gè)人信息的受試者到指定地點(diǎn)測(cè)量身高、體重、血壓、脈搏、體溫，及酒精呼氣檢查（以實(shí)際方案為準(zhǔn)）等一系列離開(kāi)中心前的檢查。在體檢室進(jìn)行體格檢查、病史問(wèn)詢。在心電圖室進(jìn)行心電圖檢查。受試者領(lǐng)取采血管后，在采血區(qū)抽取血液樣品。，采集血樣后方可領(lǐng)取早餐。受試者領(lǐng)取尿管后在公共洗手間留取尿液樣本并交尿管。受試者每完成一個(gè)檢查項(xiàng)目，工作人員在其篩選檢查流程表上打鉤確認(rèn)并簽名。受試者在進(jìn)行篩選檢查的過(guò)程中，如出現(xiàn)不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的情況，經(jīng)研究者確認(rèn)后，立即終止篩選檢查，交回所有表格。已完成所有檢查項(xiàng)目的受試者或終止篩選檢查的受試者，返回門口接待處領(lǐng)取參與臨床試驗(yàn)注意事項(xiàng)1份，并交回所有表格、篩選號(hào)碼牌方可離開(kāi)。待所有檢驗(yàn)和檢查結(jié)果回報(bào)后，研究醫(yī)生須認(rèn)真按照試驗(yàn)方案制定的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確認(rèn)，必須確認(rèn)每一項(xiàng)檢查或病史均已符合入選標(biāo)準(zhǔn)，以此判斷受試者是否可入選試驗(yàn)。BE健康受試者試驗(yàn)檢查項(xiàng)目中的個(gè)別指標(biāo)超出正常范圍，研究醫(yī)生可根據(jù)檢測(cè)指標(biāo)的臨床意義考慮是否納入試驗(yàn)。

2 試驗(yàn)期

2.1 入住管理

通知合格的受試者帶齊所需物品按照規(guī)定時(shí)間辦理入住，為了避免因入住前篩選檢查如生命體征測(cè)量、血妊娠等或其他特殊情況出現(xiàn)導(dǎo)致入組人數(shù)不夠時(shí)，常常通知比入組的人數(shù)多2-4名左右受試者作為備選[6]。篩選失敗人員告知其原因，并行健康指導(dǎo)或指導(dǎo)就診。入住前更換Ⅰ期中心供給的衣服、拖鞋，領(lǐng)取個(gè)人生活用品套裝以及配戴腕帶標(biāo)識(shí)，為了辨認(rèn)餐后空腹或者男女性受試者，予穿著不同顏色的衣服。更衣之前，告知可以攜帶的物品及禁止攜帶的物品，更衣完畢后進(jìn)入病房前，工作人員需檢查受試者隨身攜帶物品，避免衣服、襪子內(nèi)夾藏違禁品等[7]。受試者入住后，24h封閉管理，全程視頻監(jiān)控，定時(shí)巡房及詢問(wèn)受試者，以保障受試者安全。

2.2 病房管理

在確定入組人員后，當(dāng)班研究護(hù)士行入住宣教，介紹病區(qū)各功能位置、病房作息時(shí)間及管理制度，入住期間禁止外出或外宿。受試者應(yīng)自覺(jué)遵守醫(yī)院的各項(xiàng)規(guī)章制度，密切配合研究人員的各項(xiàng)研究措施。愛(ài)護(hù)設(shè)施，節(jié)約水電，不在觀察室使用明火、外接電源等，禁止在中心酗酒、賭博等。未經(jīng)許可不得進(jìn)入中心工作場(chǎng)所、不得自行翻閱研究人員記錄資料及其它試驗(yàn)資料。中心提供免費(fèi)Wifi、圖書、雜志、電視等，受試者可以在多功能活動(dòng)室、走廊以及圖書角活動(dòng)。此外，房間和洗手間設(shè)有呼叫器、煙感報(bào)警器，為受試者提供安全的住宿環(huán)境，同時(shí)，夜間配有兼職安保人員值班，保障了受試者和醫(yī)護(hù)人員的安全。最后，再次講解試驗(yàn)步驟及配合事項(xiàng)，以便受試者積極參與試驗(yàn)，配合研究者的各項(xiàng)研究措施。

2.3 飲食管理

入住期間提供統(tǒng)一飲食，由醫(yī)院營(yíng)養(yǎng)食堂按方案要求配餐，一般為普通飲食，注意避免食用大豆、炭烤、辛辣刺激食物等[8]。如需高脂高熱量飲食，則食物的搭配為蛋白、碳水化合物和脂肪的熱量大約分別是150、250和 500-600卡路里。高脂約占總熱量的50%、熱量約800-1000卡路里。按照方案記錄用餐起止時(shí)間、食用比率。服藥4小時(shí)后進(jìn)食午餐，10小時(shí)后進(jìn)食晚餐，服藥前后1小時(shí)禁水，入住期間根據(jù)研究者擬定的膳食計(jì)劃在規(guī)定時(shí)間食用規(guī)定的食物，不能攝取額外的食物。特殊情況除外，如入住時(shí)間較長(zhǎng)者（大于7天），研究中心提供水果。

2.4 服藥管理

給藥前一天，研究護(hù)士進(jìn)行給藥前后的禁食、體位、如廁宣教以及服藥過(guò)程中的配合事項(xiàng)，兩名工作人員現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行演示，以加深受試者的印象。當(dāng)天給藥前15-30min左右，給藥護(hù)士會(huì)再次進(jìn)行給藥宣教以及服藥過(guò)程中的配合事項(xiàng)。在多功能區(qū)擺上桌椅供受試者休息以及密采工作，保證體位限制，通常方案要求受試者在空腹或餐后服藥后上半身保持直立位。給藥后如在規(guī)定時(shí)間內(nèi)受試者去衛(wèi)生間，需工作人員一同前往，防止藥品藏匿或嘔吐，盡可能預(yù)防受試者發(fā)生嘔吐[9]。在院期間，全程密切監(jiān)測(cè)，醫(yī)生每天至少3次巡視受試者，詢問(wèn)有無(wú)身體不適或其他情況，并及時(shí)記錄、妥善處理。護(hù)士加強(qiáng)巡視，尤其在給藥后，嚴(yán)密觀察受試者的情況，重視受試者主訴，及時(shí)溝通，做好用藥前后宣教以及心理護(hù)理。如服用降糖藥后注意有無(wú)心慌、手抖、出汗等情況。告知本中心配備搶救儀器和設(shè)備，工作人員每年進(jìn)行急救知識(shí)及急救設(shè)備的培訓(xùn)及考核，以保護(hù)受試者的安全及利益。從而使試驗(yàn)風(fēng)險(xiǎn)降低。

2.5 出院管理

首先，研究護(hù)士進(jìn)行出院宣教，指導(dǎo)合理飲食，調(diào)整作息時(shí)間，3個(gè)月內(nèi)不參加臨床試驗(yàn)，發(fā)放出院須知，并告知藥物不良反應(yīng)的觀察，如有不適，及時(shí)聯(lián)系中心工作人員。在整個(gè)試驗(yàn)的各期都應(yīng)避免任何劇烈運(yùn)動(dòng)。同時(shí)，中心為患者準(zhǔn)備感謝信，感謝其為醫(yī)藥事業(yè)做出的貢獻(xiàn)及對(duì)臨床試驗(yàn)的支持。

3 隨訪期

隨訪可大致分為返院訪視、當(dāng)?shù)貜?fù)檢和電話/微信隨訪，根據(jù)方案及受試者實(shí)際情況決定隨訪時(shí)限及頻率[10]。及時(shí)聯(lián)系出組檢查結(jié)果有臨床意義的受試者，告知返院復(fù)檢時(shí)間以及注意事項(xiàng)，拒絕返院復(fù)檢的受試者，告知其應(yīng)為自身身體安全著想配合隨訪，或在當(dāng)?shù)貜?fù)檢，以確保受試者安全。拒絕隨訪的受試者，研究者需進(jìn)行充分溝通并如實(shí)記錄，通話需錄音，如微信或者短信溝通需截屏打印保存在受試者文件夾。電話聯(lián)系不上的受試者，至少在3天不同時(shí)間點(diǎn)撥打電話，并保存好撥打記錄。

4 總結(jié)

BE試驗(yàn)是指在相同的試驗(yàn)條件下，比較同一種藥物的相同或不同劑型的制劑，吸收程度和速度有無(wú)差異性，其結(jié)果很大程度上有賴于配合度高、健康的受試者。因此，需要嚴(yán)格把握入排，篩選合格的受試者，加強(qiáng)與受試者的溝通宣教，并將人文關(guān)懷貫穿其中。受試期間，提供舒適安全環(huán)境和營(yíng)造良好的氛圍，配置足夠的醫(yī)護(hù)人員、日常及搶救設(shè)備，對(duì)受試者進(jìn)行統(tǒng)一管理，嚴(yán)密觀察受試者，重視受試者的主訴及感受，同時(shí)保障受試者的安全和權(quán)益，以提高其依從性，從而保質(zhì)保量的完成試驗(yàn)。