曹素素，陶千山，董毅

髓系肉瘤(myeloid sarcoma，MS)又稱粒細(xì)胞肉瘤、綠色瘤，可出現(xiàn)在急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的各個(gè)階段，也可出現(xiàn)在其他血液系統(tǒng)腫瘤中，不伴有骨髓浸潤(rùn)的MS稱為孤立性MS[1]。MS在AML中發(fā)病率僅2.5%～9.1%，其中孤立性MS的發(fā)病率更低，不足1%[2]。MS常見部位有淋巴結(jié)、皮膚/軟組織、生殖器、消化道，近年也有心臟少見累及部位的病例報(bào)道[3]。但由于資料匱乏，目前尚無(wú)MS的大型前瞻性研究，其診斷、治療也尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。雖然隨著現(xiàn)代診療技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)于MS的認(rèn)識(shí)有所提高，但臨床仍有25%～47%的誤診率，這對(duì)于MS的早期診療是極為不利的，故對(duì)于MS的進(jìn)一步研究十分必要[4]。本資料為1例AML患者在骨髓緩解的狀態(tài)下出現(xiàn)髓外浸潤(rùn)—骨MS，且以病理性骨折為表現(xiàn)，根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)發(fā)現(xiàn)伴發(fā)骨折的MS并不常見，本文旨在進(jìn)一步提升對(duì)于骨MS的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，71歲，既往有貧血病史，因乏力伴全身疼痛2月就診于外院。外周血計(jì)數(shù)：白細(xì)胞8.55×109/L，血紅蛋白53 g/L，血小板71×109/L；骨髓細(xì)胞學(xué)：骨髓增生減低，粒紅比4.8，原始+幼稚細(xì)胞占45%，POX(+)，PAS(-),雙酯酶(-)，CE(+)；骨髓免疫分型：原始細(xì)胞32.1%，表達(dá)CD33、CD38、HLA-DR、CD34、CD123、CD117、CD11b、CD71、CD36；骨髓病理：提示急性髓系白血病伴有纖維化可能；骨髓染色體核型分析：47，XX，+8；融合基因及預(yù)后基因檢查未見異常。2017年1月診斷AML，小劑量阿柔比星聯(lián)合阿糖胞苷方案誘導(dǎo)治療后全身疼痛癥狀減輕后出院未按期復(fù)診。

2月后患者因全身疼痛就診我科，體格檢查：左上肢腫脹，觸痛陽(yáng)性，活動(dòng)受限。外周血計(jì)數(shù)：白細(xì)胞7.31×109/L，血紅蛋白108g/L，血小板30×109/L。左上肢MRI：左側(cè)肱骨上端可見團(tuán)塊狀軟組織信號(hào)，邊界清晰，大小約10.5 cm×11.5 cm，左側(cè)肱骨骨折并移位，骨折端成角24°(見圖1)。復(fù)查骨穿：骨髓細(xì)胞學(xué)檢查原始細(xì)胞0.5%(見圖2)；骨髓免疫分型：測(cè)出0.7%細(xì)胞，表達(dá)CD34、CD33、CD117、CD45；骨髓染色體核型分析：46，XX。為明確左上肢占位性質(zhì)，進(jìn)一步完善腫物穿刺，病理+免疫組化：CKpan、CD20、Pax-5、CD5、CD10、MUM1、TdT均陰性，LCA弱陽(yáng)性，少數(shù)細(xì)胞MPO陽(yáng)性，少數(shù)細(xì)胞CD117陽(yáng)性，CD34陽(yáng)性，Bcl-2陽(yáng)性，Ki-67指數(shù)約80%，提示AML浸潤(rùn)(見圖3)。結(jié)合患者左上肢腫脹、骨髓原始細(xì)胞0.5%、腫物免疫組化示AML浸潤(rùn)，最終診斷為AML繼發(fā)肱骨MS伴病理性骨折?；颊咦笊现植磕[脹明顯，骨科會(huì)診示難以予以外科固定治療，建議予以局部放療。過(guò)程中患者監(jiān)測(cè)外周血微小病變殘留(minimal residue,MRD)轉(zhuǎn)陽(yáng)，后予地西他濱聯(lián)合HAG方案(高三尖杉酯堿+阿糖胞苷+重組人粒細(xì)胞刺激因子)化療，具體為：第1～3天，地西他濱10 mg/d；第1～7天，高三尖杉酯堿2 mg/d；第1～14天，阿糖胞苷30 mg/d；第0～14天，粒細(xì)胞刺激因子300 μg/d，治療后患者全身疼痛癥狀明顯緩解，局部腫物縮小。治療后左上肢平片：左上肢肱骨錯(cuò)位性骨折，局部腫脹較前減輕(見圖4)，監(jiān)測(cè)外周血MRD轉(zhuǎn)陰，此后予定期治療。

圖1 治療前左上肢MRI

圖2 患者骨髓細(xì)胞學(xué)檢查(瑞-吉染色×1000)

圖3 左肱骨占位病理檢查(瑞-吉染色×100)

圖4 治療后左上肢平片

2 討論

AML為一類高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的血液系統(tǒng)腫瘤[5]，MS作為AML髓外浸潤(rùn)的一種形式，可在復(fù)發(fā)時(shí)出現(xiàn)，也可作為首發(fā)癥狀，既往資料顯示MS經(jīng)常與淋巴瘤混淆，此時(shí)往往會(huì)延誤患者的治療[6]。

近年來(lái)隨著診療技術(shù)的發(fā)展，MS的診斷率有所上升，包括獨(dú)立性MS在內(nèi)，但是仍有較高的誤診率。由于資料缺乏，可供分析的僅有綜述、統(tǒng)計(jì)分析、病例報(bào)道類資料，此類資料中，Goyal等[2]對(duì)345例MS患者統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，骨/關(guān)節(jié)相關(guān)的MS發(fā)生率為6.6%，雖然文獻(xiàn)指出骨MS的發(fā)病率更低，是罕見疾病[7]。Claerhout等[8]又將72例MS患者分為孤立性及繼發(fā)性，骨相關(guān)MS的發(fā)病率分別為3.6%、6.0%，但2者之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。由上述資料提示，骨MS在臨床上以少見的原發(fā)或繼發(fā)形式存在，但多為繼發(fā)性MS。按FAB分型系統(tǒng)(french-american-british classification systems，F(xiàn)AB)分型中急性粒細(xì)胞白血病部分分化型(M2)、急性粒-單核細(xì)胞白血病(M4)、急性單核細(xì)胞白血病(M5)為最易發(fā)生髓外浸潤(rùn)的白血病類型，而MS在這些類型中的報(bào)道也相對(duì)較多，最近也出現(xiàn)急性早幼粒細(xì)胞白血病(M3)合并骨MS的報(bào)道[9]。本例患者為FAB分型M2型的AML繼發(fā)性骨MS，與上述統(tǒng)計(jì)資料部分相符?？傊琈S與許多血液系統(tǒng)疾病(包括AML和MDS)相關(guān)，但關(guān)于其髓外浸潤(rùn)的潛在機(jī)制仍不明確[10]。

髓外浸潤(rùn)的臨床表現(xiàn)多種多樣，有時(shí)可作為首發(fā)癥狀出現(xiàn)。其中關(guān)于骨MS的臨床表現(xiàn)，Claerhout等[8]就指出5例骨MS患者的臨床表現(xiàn)為髖關(guān)節(jié)不穩(wěn)定、張口困難；國(guó)內(nèi)的1例髂骨MS患者以髖部疼痛、下肢活動(dòng)障礙為主要表現(xiàn)[11]；本文患者復(fù)診時(shí)表現(xiàn)主要為左肱骨腫痛、活動(dòng)障礙。綜上可見，骨MS常見表現(xiàn)為受累部位疼痛及活動(dòng)異常，與其它骨相關(guān)疾病的表現(xiàn)極為相似，這也提示臨床需做好鑒別診斷，影像學(xué)檢查的完善是十分必要的。根據(jù)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)中有關(guān)骨MS的影像學(xué)檢查主要提示局部占位、骨質(zhì)破壞[12-13]，而骨頭的完整性或連續(xù)性被破壞即為骨折，而據(jù)文獻(xiàn)中關(guān)于骨MS伴發(fā)骨折的文獻(xiàn)報(bào)道較少，出現(xiàn)的部位分別有顱骨、肱骨、肋骨、髂骨、脛骨，其中長(zhǎng)骨累及多見，但類似本資料的移位性骨折的病例并不常見。本例患者復(fù)診時(shí)影像學(xué)提示肱骨占位、骨折并明顯錯(cuò)位，這也側(cè)面指出了本例骨MS的嚴(yán)重程度，根據(jù)患者AML病史，更容易想到骨折為病理性，并及時(shí)完善了影像學(xué)檢查。故對(duì)于無(wú)明顯外傷誘因的骨折或僅表現(xiàn)為局部疼痛、活動(dòng)障礙的患者，在排除其他常見的病理性骨折之外，需考慮到骨MS的可能，結(jié)合血液檢查的同時(shí)需完善影像學(xué)檢查，如X光攝片、四肢關(guān)節(jié)CT、MRI、全身骨掃描等，但最終穿刺病理免疫組化為明確性質(zhì)的金標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)為了更好選用治療方案，可以完善遺傳學(xué)檢查，避免貽誤治療的最佳時(shí)機(jī)。

本資料中患者出現(xiàn)病理性骨折，是否存在潛在的高危因素，患者高齡女性(>70歲)，髓外浸潤(rùn)部位為骨，這2項(xiàng)均為MS的不良預(yù)后因素，且在患者原發(fā)病AML中，老年患者預(yù)后普遍差于年輕患者[14]。本例患者按文獻(xiàn)分為高危組骨MS[2]，同時(shí)患者出現(xiàn)病理性移位性骨折急需干預(yù)，結(jié)合患者當(dāng)時(shí)浸潤(rùn)處腫脹致難以外科夾板固定的情況，實(shí)施既能緩解局部腫脹又能破壞腫瘤微環(huán)境的放療，過(guò)程中監(jiān)測(cè)外周血MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)，故又予以地西他濱聯(lián)合HAG方案化療，后患者骨痛癥狀明顯緩解且監(jiān)測(cè)外周血MRD轉(zhuǎn)陰。有文獻(xiàn)[15]報(bào)道孤立性MS伴骨折的患者通過(guò)大劑量阿糖胞苷獲益，甚至可以無(wú)需外科手術(shù)。但不同的是，本例患者高齡，且當(dāng)時(shí)一般情況較差，評(píng)估大劑量阿糖胞苷藥物毒性對(duì)患者弊大于利，故未采用大劑量阿糖胞苷，最終通過(guò)放療聯(lián)合小劑量化療明顯緩解髓外浸潤(rùn)。

骨MS可繼發(fā)于血液系統(tǒng)腫瘤，而繼發(fā)AML的骨MS可在骨髓緩解的狀態(tài)下出現(xiàn)嚴(yán)重的骨質(zhì)破壞甚至病理性骨折是罕見的，對(duì)于此類患者的治療方案可選擇放療聯(lián)合化療。另針對(duì)出現(xiàn)局部腫痛、活動(dòng)障礙或骨折的患者，特別是無(wú)血液系統(tǒng)前驅(qū)病史患者的全身檢查十分必要，也有利于病理性骨折的早期篩查及治療。