陳紹敏 王英

AD是最常見的進行性、神經退行性和不可逆性的癡呆癥，全球≥65歲老年人中AD患病率為4%～7%，占所有癡呆類型的60%～80%［1］；我國≥65歲人群中AD患病率預估為3%～4%，約占癡呆的60%［2?3］。輕 度 認 知 功 能 障 礙（mild cognitive impairment，MCI）是正常認知發(fā)展為AD的過渡階段。據報道，從MCI到AD的年轉化率為10%～15%，隨訪6年大約80%MCI病人將轉化為AD［4］，但并非所有MCI都能進展為AD。由于AD和其他神經退行性疾病的臨床表現(xiàn)有很大的異質性，預測個人風險水平和早期診斷比較復雜。MCI是早期診斷和預防AD的重要切入點，因此越來越多的研究探討MCI進展為AD的危險因素和生物標志物，并開發(fā)了一系列風險預測模型［5?7］。本文就老年人認知功能評估與AD風險預測模型開發(fā)進行綜述，為老年人認知功能評估方法選擇，以及早期識別AD高危人群，管理可控危險因素，延緩AD發(fā)生發(fā)展提供依據，并為開發(fā)新的風險評估模型提供參考。

1 老年人認知功能評估方法

認知功能損害是癡呆的主要臨床表現(xiàn)，因此對老年人進行認知功能評估是AD篩防的重要環(huán)節(jié)。認知損害可涉及記憶、學習、語言、執(zhí)行、視空間等認知域，其受損程度可影響日常生活能力或社會職業(yè)功能，甚至出現(xiàn)精神、行為和人格異常。MCI是指記憶力或其他認知功能進行性減退，不會對日常生活能力造成影響，且未達到癡呆的診斷標準［8］，根據損害的認知域可分為遺忘型輕度認知功能障礙（amnestic mild cognitive impairment，aMCI）和非遺忘型輕度認知功能障礙，其中aMCI與AD發(fā)病關系更為密切。

認知功能評估方法很多，包括總體認知功能篩查、記憶力評估、執(zhí)行功能評估、語言能力評估、視空間結構能力評估等。（1）總體認知功能評估：最常用的量表有MMSE、MoCA、阿爾茨海默病評估量表?認知部分

（Alzheimer's disease assessment scale?cog，ADAS?Cog）和臨床癡呆評定量表（clinical dementia rating scale，CDR）等。其中，MMSE在國內外應用最廣泛，涉及定向力、記憶力、注意力、計算力、語言能力和視空間能力評估，對癡呆篩查具有較好價值，但在鑒別MCI與AD或正常人時并不敏感，而MoCA較MMSE增加了執(zhí)行功能、抽象思維等檢查，在區(qū)別正常老年人與MCI時較MMSE更準確［9?10］。（2）記憶評估：包括各種類型的詞語學習測驗（如Rey聽覺詞語學習測驗、California詞語學習測驗、漢化版的Hopkins詞語學習測驗等）、Wechsler成人記憶量表、非語言材料記憶測驗、中國醫(yī)學科學院心理所成人記憶量表等。記憶障礙是aMCI的核心癥狀，需注意高知老年人記憶較過去有明顯下降，即使記憶評估結果在正常范圍內也應視為異常。（3）其他評估：執(zhí)行能力評估常用方法有威斯康星卡片分類測驗、倫敦塔測驗、數字?符號轉換測驗、Stroop測驗等；語言能力評估常用的量表包括Boston命名測驗、詞語流暢性測驗、Wechsler成人智力量表詞匯亞測驗等；視空間結構能力評估方法有圖形臨摹、畫鐘測驗、WAIS積木測驗等。還有學者開發(fā)了計算機化認知評估工具，如CogStae MCI／AD成套計算機量表、CANS?MCI篩查系統(tǒng)、人機對話工具MoCA?CC、CogEvo計算 機 認 知 評 估 與 訓 練 工 具 等［11?13］，評 估 耗 時20～30 min，在鑒別MCI與正常老年人方面均具有較高的敏感度及特異度。近年來，認知評估工具的開發(fā)趨于精簡化，Noguchi?Shinohara等［13］開發(fā)了一套鑒別MCI和癡呆的計算機認知評估系統(tǒng)（computerized as?sessment battery for cognition，C?ABC），包括感覺運動技能、注意力、方向、即時記憶和算術能力等評估，共8個條目，耗時約5 min，針對60～69歲、70～85歲老年人鑒別MCI的敏感性和特異性分別為0.88、0.59以及0.66、0.72。對老年人認知功能評估應盡可能選用總體認知功能或多個認知域的評估，有條件者可選用計算機化的評估方式。

2 國外MCI老年人AD風險預測模型的研究進展

2.1 AD風險評分工具 2014年美國學者Barnes等［14］開發(fā)了一個MCI向AD轉化的風險評分工具，該研究納入了382例aMCI受試者，受試者來源于美國ADNI（Alzheimer's disease neuroimaging initiative）中心數據庫，采用Wechsler記憶量表、MMSE和CDR進行MCI診斷篩查和長期隨訪，平均隨訪時間為2.9年，最后根據功能依賴性、神經心理學測試與MRI影像學表現(xiàn)建立了從MCI向AD轉化的風險預測模型，并根據模型中的預測因子建立了一個分值和風險分層標準，總分為0～9分，0～3分為低風險，4～6分為中風險，7～9分為高風險。主要預測因素有：基于社會活動功能量表（Functional Assessment Questionnaire，F(xiàn)AQ）評估需部分或完全依賴他人（2～3分）、MRI顳葉皮質變?。?分）、MRI海馬皮質下容積（1分）、ADAS?cog的神經心理學測試表現(xiàn)較差（2～3分）和畫鐘測試受損（1分），該模型對MCI向AD轉化的預測準確性較高（Harrell's c＝0.78；95%CI為0.75～0.81）；3年內6.2%的低風險得分受試者轉化為AD，而中風險和高風險分別為52.9%、91.4%。該研究將復雜風險模型轉化成簡易的風險評分工具，更方便臨床使用，但其數據來源于ADNI數據庫，而該數據庫未定期收集其他潛在的重要預測因素數據，如步行速度、生活方式等，這些恰好是AD的主要可控危險因素，所以在臨床實踐中需綜合考慮以上因素。

2.2 基于MRI和18F?FDG?PET的預測模型 日本學者Inui等［15］通過多中心研究評價18F?FDG?PET和MRI對MCI轉化為AD的長期預測價值，對114例MCI進行臨床病情評估、神經心理學測試（包括MMSE、ADAS?Cog日文版、CDR、老年抑郁量表、日常記憶檢查表、韋氏記憶量表中的邏輯記憶量表評估）、18F?FDG?PET和MRI檢查，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)72%aMCI病人進展為AD，PET圖像的視覺解釋預測AD的轉化，總的診斷準確率為82%，敏感度為94%，特異度為53%；而基于MRI預測AD的轉化，診斷準確率為73%，敏感度為79%，特異度為63%。該研究還發(fā)現(xiàn)在18F?FDG?PET視覺判讀下，若結合病人教育水平和神經心理學測試對MCI向AD的轉化預測價值更高。但一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，因方法學不同導致許多研究中18F?FDG?PET預測從MCI到AD癡呆轉變的準確性存在很大差異，僅在特定的臨床環(huán)境下使用計算機輔助診斷的研究具有更高的準確性，提示需進一步開展較大的連續(xù)樣本、方法學更健全的前瞻性縱向隊列研究來驗證18F?FDG?PET在MCI病人轉歸預測中的有效性和實用性［16］。

2.3 基于機器學習的預測模型 美國學者Li等［17］以2146例受試者MRI數據，利用深度學習方法開發(fā)了一個預測MCI受試者在時間?事件分析環(huán)境中進展為AD的模型，預測變量包括年齡、性別、教育程度、載脂蛋白E4（ApoE4）、ADAS?Cog13的13項版本、Rey聽覺詞語學習測驗、FAQ、MMSE，隨訪時間為6～78個月，439例MCI進展為AD，模型的一致性指數為0.762，當以深度學習為基礎的進展風險與基線臨床測量數據相結合時，預測進展為AD的準確性可得到提高（一致性指數＝0.864）。英國學者Spasov等［18］則采用一種新的深度學習架構，基于雙重學習和3D可分離卷積的特設層，建立了一個MCI病人3年內發(fā)展為AD的預測模型算法，最具預測性的輸入組合是結構MRI圖像、人口統(tǒng)計學、神經心理學和APOE4基因數據，該算法能夠區(qū)分3年內發(fā)生AD的MCI病人和同期MCI穩(wěn)定的病人，其曲線下面積為0.925，10倍交叉驗證準確率為86%，敏感度為87.5%，特異度為85%。由此可見，病人臨床基線特征信息也是MCI病人進展為AD的重要危險因素，在早期篩查AD病人時除收集影像學改變外，還須重點關注臨床特征信息。

2.4 基于基因檢測的預測模型 多項研究已證實，AD發(fā)病與基因密切相關，但很大一部基因的遺傳力尚不清楚。因此，日本學者Shigemizu等［6］收集了197例60歲以上日本MCI病人的血液microRNA表達譜和基因組數據，基于Cox比例風險模型建立了MCI向AD轉化的預測模型，所有病人均進行綜合神經心理學測試，包括MMSE、ADAS?Cog日文版、韋氏記憶量表的邏輯記憶量表、瑞文彩色型漸進矩陣和老年抑郁癥量表。最終的預測模型由24個miR?eQTL基因和3個臨床因素（年齡、性別和ApoE4等位基因）組成，并將MCI病人劃分為AD轉化低風險組和高風險組，經獨立性檢驗得出預測模型的一致性指數為0.702。Boot?strap重抽樣結果表明，miR?eQTLs預測模型的預測效果優(yōu)于僅考慮臨床因素（即不考慮miR?eQTLs基因）的預測模型，提示可通過檢測血液中miR?eQTLs靶基因以實現(xiàn)AD的精準預防。但該模型的樣本量較少，檢測費用較高，有待進一步完善與修訂。

2.5 基于海馬體積測量的預測模型 美國學者Ardekani等［7］應用隨機森林法開發(fā)了一種基于結構MRI的海馬體積完整性（hippocampal volumetric integ?rity，HVI）測量方法，1 min內完成雙側海馬體積自動測量，該研究從ADNI數據庫中篩選了164例MCI病人并隨訪1年，利用該計算方法縱向測量HIV，并結合認知測試分數（以MMSE、CDR、ADAS?Cog和其修訂版ADAS?Cog13量表進行評估）、人口統(tǒng)計學資料和遺傳信息，建立了一個預測MCI病人轉化為AD的風險模型，結果顯示女性的預測準確率（89.1%）明顯高于男性（78.9%），提示與男性相比，患有MCI的女性可能有更強烈的即將發(fā)生AD的跡象。德國學者Suppa等［19］從ADNI數據庫篩選了198例病人，分別利用軟件FSL?FIRST和SPM8測定病人海馬體積，并建立了aMCI在1、2、3年內AD轉化預測模型，結果顯示預測準確率均較低，提示不同的定量估計海馬體積的方法在預測aMCI進展方面的影響很小，也可能是海馬體積作為aMCI預后標志物的作用有限。

2.6 基于多個領域信息的預測模型 美國學者Steenland等［20］利用ADNI數據建立了一個類似Fram?ingham的4年預測模型，預測從認知正常到aMCI和從aMCI到AD的進展。最初共納入6個領域的預測因子：人口統(tǒng)計學、神經影像學、腦脊液生物標志物、遺傳學（如ApoE4、家族史）、認知測試（包括MMSE、ADAS?Cog、Rey聽覺詞語學習測驗、數字?符號轉換測驗、畫鐘測驗等）和功能能力（FAQ）。該研究納入了224例認知正常者、424例aMCI受試者，經4年隨訪后37例（17%）認知正常者轉為aMCI，150例（35%）aMCI轉為AD。對于認知正常者，腦脊液tau／Aβ比值、海馬體積和記憶評分可預測其進展，模型一致性指數為0.80；對于基線時是aMCI病人，腦脊液tau／Aβ比值、海馬體積、記憶評分、APOE4狀態(tài)和功能能力可以預測進展，模型一致性指數為0.91?？梢娫撗芯拷⒌念A測模型準確性較高，區(qū)別于大多數研究，其納入并驗證了腦脊液生物標志物的預測效果，但腦脊液是一種侵襲性預測因子，因此基于腦脊液測試的預測模型在臨床實踐中具有明顯的局限性。

3 國內MCI老年人AD風險預測模型的研究進展

2014年楊文璐等［21］最早基于ADNI數據庫篩選了152例MCI、101例AD和97例正常人群的結構核磁共振影像基線資料，采用獨立成分分析方法、感興趣體素分析和支持向量機的分類預測方法建立了包含12個特征影像信息的MCI轉化為AD預測模型，預測準確率、敏感性、特異性分別為80.26%、86.30%、74.68%。隨著預測MCI發(fā)展為AD的研究重要性與價值日益突顯，近年來國內學者也從不同角度開展了一些新的研究。既往研究已確定了系列從MCI到AD的轉化標志物，包括神經心理學評估、神經影像學和臨床標志物等，這些模型在初級衛(wèi)生保健工作中適用性欠佳，因此2019年山西省學者覃瑤等基于ADNI數據庫信息使用聯(lián)合潛伏期預混模型（a joint latent class mixed model，JLCM）方法建立了從MCI到AD的風險預測模型，預測因子有行為指標（如認知和日?；顒幽芰Γ?、人口統(tǒng)計學危險因素（如年齡、婚姻狀況和教育程度）和個體遺傳危險因素（如性別、APOE基因），并利用該模型將MCI人群分為不同的風險類別：低風險、中風險和高風險，以便在初級保健中實現(xiàn)個體動態(tài)預測［22］。上海學者也建立了一個基于MRI和18F?FDG?PET的MCI病人3年內發(fā)展為AD的預測模型，該研究分別構建了臨床數據、MRI圖像、PET圖像、融合MRI／PET圖像、臨床數據?融合MRI／PET圖像的組合共5個模型，模型的一致性指數分別為0.69、0.73、0.73、0.75和0.78［23］。南京學者楊之光等利用深度卷積網絡模型方法構建了基于18F?FDG?PET的預測模型，提示臨床數據結合雙模式放射生物標志物能有效預測MCI病人的轉歸［24］。還有學者使用特征性AD風險事件指數（characterizing Alzheimer's disease risk events，CARE）模型預測aMCI轉化為AD的風險，CARE指數是根據大腦結構、大腦功能、認知、腦脊液4類生物標記物事件發(fā)生概率計算出來的，模型預測的準確率為80.6%，敏感性為83.3%，特異性為77.8%，但研究樣本僅33例，有待大樣本研究來提高模型的預測效能［5］。姚麗麗等［25］基于MRI和機器學習方法對AD病程進行分類預測，發(fā)現(xiàn)顳葉、邊緣系統(tǒng)和海馬亞區(qū)特征，以及MMSE評分、性別、年齡等是預測AD發(fā)展的重要指標。

4 小結

綜上可見，多數研究者是使用ADNI基線或縱向隊列數據來建立MCI進展為AD的預測模型，以及利用一些先進的模型算法來構建與驗證模型，且大部分研究也關注了不同風險因素組合模型的預測能力，預測因子主要以量表、腦結構、基因等不可控因素為主。近年來有學者還發(fā)現(xiàn)一些血液中的Aβ?PET、tau?PET等標志物［26?27］，以及高血壓、糖尿病、抑郁等疾病［28］與AD發(fā)病有關，但尚未見有關以上因素對AD發(fā)病預測的研究。因此，建議在評估從MCI轉化為AD的風險時綜合考慮多種因素和納入一些可控因素，如年齡、性別、婚姻、受教育程度、種族、家族史、疾病史、遺傳信息、大腦影像學數據、血液標志物、腦脊液生物標記物和認知測試等［26?28］。此外，在臨床實踐中還應根據人群年齡、疾病特點、診療環(huán)境中的技術與設備，選用適當的AD風險預測模型，并綜合評估相關危險因素，以便能夠更準確地評估AD發(fā)病風險并識別AD高危人群和具有高轉化風險的MCI病人。既往預測模型存在樣本量少、隨訪時間短，預測因子因費用高（MRI、PET）、侵襲性（腦脊液、基因）等因素難以獲得，缺乏外部驗證等不足，今后可開展一些大樣本、長期隊列（≥5年）研究，以及篩選簡單更易獲取的因子來建模，以提高模型的預測準確性、有效性和實用性。