陳小玲 陳玉成

(四川大學(xué)華西醫(yī)院心血管內(nèi)科，四川 成都 610041)

肺動脈高壓(pulmonary hypertension，PH)是指各種原因引起的肺動脈壓力升高，右室后負荷進行性升高，最終導(dǎo)致右心心力衰竭和死亡。目前國際和國內(nèi)指南對PH的診斷標準為：海平面狀態(tài)下、靜息時，右心導(dǎo)管測量肺動脈平均壓(mean pulmonary artery pressure，mPAP)≥25 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。根據(jù)臨床表現(xiàn)、病理特點、血流動力學(xué)特點以及治療策略等，將PH分為5組，分別為動脈型肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)、左心疾病所致PH、呼吸系統(tǒng)疾病和/或缺氧所致PH、肺動脈阻塞性疾病所致PH和未知因素所致PH[1]。在PH狀態(tài)下，右室將發(fā)生一系列重塑改變，其中心肌纖維化是右心室重塑的主要病理生理改變之一，在右心功能不全的發(fā)生和演進中發(fā)揮重要作用。心臟大血管磁共振成像(cardiovascular magnetic resonance imaging，CMR)作為評價右心的無創(chuàng)影像金標準[2]，已廣泛應(yīng)用于PH右心形態(tài)、功能及組織特征學(xué)的評估中[3]，尤其是心肌延遲強化(late gadolinium enhancement，LGE)及T1 mapping技術(shù)使得無創(chuàng)評估右室纖維化成為可能。

1 PH的流行病學(xué)

西方國家普通人群中PH患病率約為1%，在年齡>56歲人群中為10%，多以左心疾病相關(guān)PH和呼吸系統(tǒng)疾病或缺氧所致PH最常見[4]。中國PH流行病學(xué)統(tǒng)計資料相對匱乏，國內(nèi)最常見的PH病因是先天性心臟病，其次是結(jié)締組織疾病(其中以系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征最為多見)以及特發(fā)性肺動脈高壓(idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH)[5]。2007年中國進入PH靶向藥物治療時代后，國內(nèi)IPAH患者的預(yù)后顯著改善，1、3年生存率由之前的68.0%和38.9%提升到92.1%和75.1%[5-6]，與西方發(fā)達國家水平相差無幾。盡管PH的預(yù)后得到較大改善，PH仍是一個病死率高的嚴重疾病，造成巨大的社會經(jīng)濟負擔(dān)。

2 PH心肌纖維化形成病理生理機制

正常情況下，心肌細胞外廣泛的細胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)可防止心肌細胞被過度拉伸，從而維持心肌細胞正常排列以及心室正常形狀。ECM還起到轉(zhuǎn)化收縮期機械力以及促進舒張期心肌纖維舒張的作用[7]；心肌成纖維細胞是合成心肌初級膠原的細胞，但在右室后負荷過載時，心肌成纖維細胞過度活化、增殖，產(chǎn)生大量膠原物質(zhì)沉積于ECM中，導(dǎo)致膠原交聯(lián)改變、ECM容積擴大和完整性喪失、心肌僵硬度增加，使得ECM功能異常，最終導(dǎo)致心室擴張以及心功能不全[8]。值得注意的是，右室心肌膠原蛋白含量較左室高[7.4%(右室) vs 5.5%(左室)]，且右室后負荷增加將近5倍時才出現(xiàn)右心衰竭，而左室在后負荷增加不到50%時即可出現(xiàn)左心衰竭。這一現(xiàn)象可能與上述左右室膠原纖維含量的不同，左右室對壓力負荷適應(yīng)差異相關(guān)[9]。

3 右室心肌纖維化對PH右心功能的影響

過度的心肌纖維化導(dǎo)致心肌收縮期能量消耗增多，引起舒張期泵功能不全，心室舒張早期充盈受損。此外，膠原纖維過多沉積在ECM中，導(dǎo)致心肌僵硬度增加，舒張功能進一步受損。心室舒張期充盈將更多依賴于舒張晚期的心房收縮，整個舒張期有效充盈效率大大減低[9]。右室心肌纖維化還損害心室收縮功能，已有研究表明過度纖維化與心肌細胞間縫隙連接的丟失有關(guān)，心肌細胞同步激活所必需的細胞傳導(dǎo)大受影響[10]。纖維化還影響了心肌細胞的興奮收縮偶聯(lián)過程，使得心肌收縮不協(xié)調(diào)[8]。過度纖維化還可導(dǎo)致心肌細胞電傳導(dǎo)速度減慢甚至中斷，引起各種心律失常。由此可見右室纖維化嚴重影響了PH患者右室舒張及收縮功能，故而對右室纖維化的評估有助于全面了解右心功能狀態(tài)，反映疾病的嚴重度。

4 PH患者心肌纖維化的CMR評估技術(shù)

心內(nèi)膜活檢是目前診斷心肌纖維化的最準確手段，但其為侵入性操作且實施難度大，并未在臨床上廣泛應(yīng)用。既往對PH患者心肌活檢的小樣本研究多來源于尸檢或移植心臟，此時多為疾病終末期，不能反映疾病早期的纖維化情況。而CMR的組織特征學(xué)評價技術(shù)為早期監(jiān)測心肌纖維化的發(fā)生和發(fā)展提供了可能?，F(xiàn)有CMR對PH心肌纖維化評估技術(shù)主要以LGE和T1 mapping技術(shù)為主。LGE是一種定性評估心肌纖維化的方法。在靜脈注射釓對比劑后，纖維化區(qū)域釓對比劑洗脫延遲，滯留于擴張ECM中，在CMR圖像上纖維化區(qū)域表現(xiàn)為高信號。LGE現(xiàn)已成為無創(chuàng)評估心肌疤痕和局部纖維化的常用方法[11]。T1 mapping技術(shù)即縱向弛豫時間定量成像技術(shù)，包括了注射造影劑之前的平掃T1 mapping(pre-contrast T1，pre T1/native T1)及注射造影劑之后的對比T1值(post-contrast T1，post T1)。根據(jù)不同組織的T1值不同來反映纖維化程度，但native T1值同時反映了細胞內(nèi)外纖維化情況，而聯(lián)合native T1和post T1時間計算的細胞外體積分數(shù)(extracellular volume fraction，ECV)，可除外細胞內(nèi)纖維成分的影響，更加準確地評價細胞外間質(zhì)纖維化程度[12]。

5 CMR對PH患者心肌纖維化評價的臨床價值

5.1 PH心肌纖維化的CMR特征及診斷價值

PH患者心肌可出現(xiàn)彌漫性纖維化，但也有其特殊之處。不同于心肌梗死或擴張型心肌病患者，PH患者的心肌纖維化最常見于右室插入部，其次為室間隔[9]。LGE多見于上述部位，右室及左室壁的LGE較為少見，但Pagano等[13]也曾報道過PAH患者右室及左室下壁的LGE。native T1及ECV值升高的部位與LGE相似，以右室插入部位和室間隔為主[14-15]。不同的是，右室壁及左室壁的native T1及ECV值也明顯升高[14]。這一點可說明PH患者心肌纖維化彌散，心臟各部位均可受累，但心肌纖維化在PH各亞組間并無差別，僅在左心疾病相關(guān)的PH隊列中觀察到LGE出現(xiàn)比例較IPAH及慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(pulmonary hypertension due to chronic thrombotic and/or embolic disease，CTEPH)人群低，但這一現(xiàn)象可能與左心疾病相關(guān)PH患者mPAP更低相關(guān)[16]。native T1及ECV值在各亞組中也無明顯差異[17]。LGE定性評估不能體現(xiàn)心肌整體纖維化的真實水平，而T1 mapping技術(shù)對心肌彌漫性纖維化的定量檢測恰好彌補了這一不足，更加敏感地檢測出心肌纖維化重構(gòu)。PH患者右室插入部顯著的纖維化是PH較為特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，無論是插入部位出現(xiàn)LGE或是native T1及ECV值的明顯升高，都能將PH患者同健康對照人群區(qū)分開來[16-19]，Wang等[20]指出PAH右室插入部的native T1值較重度主動脈瓣狹窄者顯著升高(P=0.015)，但并未深入探究native T1值對PAH的診斷價值。Swift等[16]曾指出T1 mapping技術(shù)并不能準確區(qū)分PAH患者與非PAH患者?？梢奀MR對于心肌纖維化的評價對PH患者是具有診斷價值的，但在與其他疾病的鑒別診斷方面的價值仍待進一步研究。

5.2 CMR評價心肌纖維化反映PH的嚴重度

右室后負荷的升高導(dǎo)致了心肌纖維化重構(gòu)，研究也發(fā)現(xiàn)PH患者的心肌纖維化同血流動力學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。如右室插入部的LGE與mPAP呈現(xiàn)高或中度相關(guān)[18，21]，Patel等[14]發(fā)現(xiàn)PAH患者右室ECV與肺血管阻力(r=0.63，P=0.02)相關(guān)；此外，右室插入部native T1值與右室后負荷(mPAP)以及右房壓力、N末端腦鈉肽前體和混合靜脈血氧飽和度等危險分層指標呈現(xiàn)顯著的相關(guān)性[22-23]。雖然現(xiàn)在右心纖維化的評估未應(yīng)用于疾病危險分層，但其與反映疾病嚴重程度的有創(chuàng)血流動力學(xué)指標存在顯著相關(guān)性，或許可替代有創(chuàng)導(dǎo)管檢查用于疾病危險分層，但這仍需進一步研究驗證。PH患者心肌纖維化還與右心結(jié)構(gòu)以及右心功能重構(gòu)之間存在顯著相關(guān)性。如右室插入部native T1值隨著室間隔彎曲度和左室收縮期離心指數(shù)的惡化而升高[17，23]；右室游離壁及室間隔的纖維化隨著右室擴大而加重[24]；心肌纖維化還嚴重影響了右室的收縮及舒張功能，如Habert等[25]發(fā)現(xiàn)右室ECV還與基于心臟超聲的三尖瓣瓣環(huán)收縮期峰值運動速度(S’波)、右室縮短分數(shù)和三尖瓣環(huán)收縮期位移等反映右室收縮功能的指標存在顯著負相關(guān)；Roller等[19]發(fā)現(xiàn)CTEPH患者右室插入部的native T1和ECV隨右心室射血分數(shù)的降低而升高。組織活檢證實了PAH患者較正常對照右室纖維化明顯，右室舒張期僵硬度顯著升高[26]。隨后Tello等[27]指出PH患者右室native T1值與右室壁僵硬度相關(guān)，僵硬度增加者舒張功能明顯受損。

PH心肌纖維化與右室擴張、右室收縮功能下降、心室僵硬度增加等指標之間存在顯著的相關(guān)性，不僅間接反映疾病嚴重程度，還提示心肌纖維化對心臟功能的損害重，是導(dǎo)致右室功能不全的重要原因之一。

5.3 CMR評價心肌纖維化對PH預(yù)后評估的價值

心肌纖維化與右心功能之間密切相關(guān)，而右心功能又是決定患者預(yù)后的重要因素。目前心肌纖維化對預(yù)后的提示價值并無統(tǒng)一結(jié)論。如Freed等[28]發(fā)現(xiàn)右室插入部LGE陽性的患者出現(xiàn)臨床惡化的風(fēng)險是LGE陰性者的10倍，但Swift等[29]發(fā)現(xiàn)插入部位和室間隔LGE患者，較僅有插入部出現(xiàn)LGE患者的右室擴張更明顯，混合靜脈血氧飽和度更低，預(yù)后更差，但其并非死亡的獨立危險因素。Saunders等[17]發(fā)現(xiàn)native T1升高程度與PH患者死亡并無明顯關(guān)系；顯然LGE與預(yù)后的關(guān)系較native T1更加緊密，這或許是由于LGE所檢出的是心肌纖維化較重的核心區(qū)域，此時心功能或已處于失代償期，故與不良預(yù)后相關(guān)性更為顯著。LGE總量大小與是否使用PH靶向治療及不同的藥物治療方案并無相關(guān)性[30]。這也許意味著一旦出現(xiàn)LGE區(qū)域，即使經(jīng)過藥物治療也不可逆轉(zhuǎn)。然而Roller等[31]在接受肺動脈球囊擴張血管成形術(shù)的CTEPH人群中卻觀察到右室前插入部、室間隔native T1值以及經(jīng)面積矯正后的右室平均native T1值較術(shù)前顯著降低，由此提示早期解除右室的后負荷，心肌纖維化是可以被逆轉(zhuǎn)的。綜上，基于CMR的心肌纖維化評價對PH患者的預(yù)后具有一定的提示意義。T1 mapping技術(shù)對心肌彌漫性纖維化的早期、定量檢測，有望應(yīng)用于疾病進展及治療效果的監(jiān)測，以指導(dǎo)治療方案選擇。

6 總結(jié)

PH患者右室長期處于壓力過負荷的狀態(tài)下，導(dǎo)致心肌纖維化發(fā)生，其中以室間隔右室插入部最為明顯，是PH患者較為特征性的表現(xiàn)，對PH患者具有一定的診斷價值。PH心肌纖維化與血流動力學(xué)指標及右心結(jié)構(gòu)及功能之間密切相關(guān)，為PH疾病嚴重程度判斷提供了重要信息。總體而言，基于CMR的心肌纖維化評價不僅有助于了解PH疾病發(fā)生和發(fā)展的病理生理過程，更有利于PH嚴重度評價及預(yù)后的判斷。未來仍需更多的研究來明確心肌纖維化對PH患者預(yù)后預(yù)測及治療效果監(jiān)測方面的價值。