王曉旭 羊鎮(zhèn)宇

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院心內(nèi)科，江蘇 無(wú)錫 214000)

在中國(guó)高血壓人群已超過(guò)3億，高血壓可導(dǎo)致心、腦、腎等多種靶器官損害。盡管高血壓治療藥物種類繁多，但中國(guó)高血壓患者的治療現(xiàn)狀仍不樂(lè)觀，血壓達(dá)標(biāo)率低；部分難治性高血壓患者血壓難以得到有效控制，加上中國(guó)高齡化問(wèn)題，一部分地區(qū)習(xí)慣高鹽飲食，長(zhǎng)期血壓控制不佳導(dǎo)致靶器官損害，使得對(duì)高血壓治療的難度加大。沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種應(yīng)用于射血分?jǐn)?shù)降低性心力衰竭(心衰)(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)的藥物，在各國(guó)慢性心衰的指南中得到了推薦，但在高血壓患者的治療中仍有爭(zhēng)議。隨著越來(lái)越多的研究證實(shí)其在高血壓治療領(lǐng)域的應(yīng)用，這為難治性高血壓患者提供了一種新的治療策略和選擇。

1 沙庫(kù)巴曲纈沙坦的雙重作用機(jī)制

利尿鈉肽(natriuretic peptide，NP)、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)和交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)于心血管穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。腎小球入球小動(dòng)脈球旁細(xì)胞分泌腎素，腎素可作用于血管緊張素原，使其分泌血管緊張素(angiotensin，Ang)Ⅰ，AngⅠ在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的作用下產(chǎn)生AngⅡ，AngⅡ與受體結(jié)合可使醛固酮分泌增加，小動(dòng)脈平滑肌收縮，去甲腎上腺素濃度增加，水鈉潴留，最終引起血壓升高。而纈沙坦可直接阻止AngⅡ與受體結(jié)合，從而達(dá)到降壓的作用。NP在體內(nèi)的代謝途徑之一為腦啡肽酶(enkephalinase，NEP)對(duì)其的降解。NEP抑制劑(AHU377)在體內(nèi)分解為L(zhǎng)BQ657(沙庫(kù)巴曲纈沙坦活性形式)，其作用于NEP，抑制其對(duì)NP的降解，使NP含量增加[1]。NP主要通過(guò)作用于NP受體發(fā)揮擴(kuò)張血管、利尿排鈉、抗有絲分裂和抗交感神經(jīng)興奮等生理作用。此外，NP還可對(duì)抗RAAS產(chǎn)生的縮血管效應(yīng)和血管加壓素系統(tǒng)的水鈉潴留效應(yīng)。總之，血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(angiotensin receptor neprilysin inhibitor，ARNI)既可抑制RAAS又可通過(guò)抑制NEP提高NP水平，這種雙重神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)抑制作用機(jī)制為沙庫(kù)巴曲纈沙坦在臨床的應(yīng)用提供了理論支持。

2 沙庫(kù)巴曲纈沙坦用于治療原發(fā)性高血壓安全、有效

Cheung等[2]為期8周的隨機(jī)、雙盲的研究中發(fā)現(xiàn)，與奧美沙坦(一種血管緊張素受體抑制劑)相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低動(dòng)態(tài)血壓和診室血壓值方面更有效，且安全性相當(dāng)。Huo等[3]為期8周的試驗(yàn)證實(shí)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg/d或400 mg/d比奧美沙坦20 mg/d能有效降低輕中度高血壓患者的血壓值，且安全性、耐受性良好。Supasyndh等[4]為期52周的安全性、有效性研究中表明，長(zhǎng)期的沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療是安全有效可耐受的。最常見的不良事件是鼻咽炎，血管水腫為1例而且持續(xù)2.5 h后即緩解，無(wú)死亡的病例報(bào)告。鼻咽炎發(fā)生率與Huo等[3]的研究結(jié)果相近，但眩暈發(fā)生率更高，無(wú)因?yàn)椴涣际录K止研究的病例報(bào)告。與單獨(dú)應(yīng)用氨氯地平相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦與/不與氨氯地平合用都顯示出了更強(qiáng)的降壓效果，降低收縮壓的有效性為90.6%。Schmieder等[5]為期12周和52周的研究都表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦安全性、耐受性良好，且能持續(xù)降壓。長(zhǎng)期的高血壓會(huì)導(dǎo)致心肌肥厚和左心室重塑。ARNI可通過(guò)中斷AngⅡ受體信號(hào)通路，減少細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，減輕內(nèi)皮功能紊亂和炎癥，對(duì)于長(zhǎng)期高血壓心肌重構(gòu)有益。這都表明了沙庫(kù)巴曲纈沙坦對(duì)于高血壓的治療是安全有效的。

3 沙庫(kù)巴曲纈沙坦降低收縮壓更有效

SPRINT研究[6](由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院等機(jī)構(gòu)發(fā)起的大樣本量獨(dú)立研究)強(qiáng)調(diào)收縮壓降低至120 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)和減少輕中度高血壓患者非死亡心血管事件。PARAGON-HF研究[7]收縮壓(systolic blood pressure，SBP)亞組中發(fā)現(xiàn)：基線及平均值SBP 120～129 mm Hg組主要終點(diǎn)事件及心肌梗死或卒中的風(fēng)險(xiǎn)均最低，且停藥風(fēng)險(xiǎn)也最低?？梢娛湛s壓的降低對(duì)于心衰及其他并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展至關(guān)重要。PARAGON-HF研究[7]中對(duì)4 795例患者進(jìn)行分析，隨機(jī)化4周后與纈沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦即可使SBP較基線明顯降低，幅度達(dá)5.2 mm Hg。這表明沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比單藥纈沙坦治療高血壓在降低SBP方面更有優(yōu)越性。多變量分析矯正后發(fā)現(xiàn)SBP的變化可能與N末端腦鈉肽前體的變化相關(guān)。

4 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療重度高血壓

2010年Lancet中發(fā)表的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，納入1 328例18～75歲輕中度高血壓患者的研究結(jié)果表明：在輕中度高血壓患者中，沙庫(kù)巴曲纈沙坦的降壓效果優(yōu)于纈沙坦[8]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦呈劑量依賴性，降低血壓值效果相比纈沙坦更明顯，且在第1周即開始顯著。在一項(xiàng)為期8周的多中心開放試驗(yàn)中[9]，納入高血壓患者35例(納入標(biāo)準(zhǔn)180 mm Hg和/或舒張壓≥110 mm Hg)。從基線開始接受沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg，1次/d治療，如果血壓未得到良好控制，2周后將劑量上調(diào)至400 mg，或4周后血壓達(dá)標(biāo)(收縮壓<140 mm Hg和/或舒張壓<90 mm Hg)且無(wú)任何安全問(wèn)題時(shí)將沙庫(kù)巴曲纈沙坦上調(diào)至400 mg。使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg 4周后未實(shí)現(xiàn)收縮壓<140 mm Hg和/或舒張壓<90 mm Hg的受試者可加用除血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)/Ang Ⅱ 受體阻滯劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)和包含ACEI/ARB固定劑量外的抗高血壓藥。評(píng)估第8周收縮壓與舒張壓變化及因不良事件停藥的發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在安全性方面48.7%(17例)的患者出現(xiàn)至少1種不良事件，包括鼻咽炎、低磷酸肌酸和高尿酸血癥。眩暈、高血壓或其他低血壓相關(guān)的癥狀未見，無(wú)血管性水腫(ACEI類藥物常見不良反應(yīng))、無(wú)死亡或因不良反應(yīng)停藥事件病例報(bào)告。有效性方面：沙庫(kù)巴曲纈沙坦在治療期間效果持續(xù)，即從第1周開始即有血壓降低(第1周末收縮壓降低18.7 mm Hg，舒張壓降低10.3 mm Hg)，第8周末最為顯著(第8周末收縮壓降低35.3 mm Hg，舒張壓降低22.1 mm Hg)。由此得出結(jié)論：沙庫(kù)巴曲纈沙坦總體耐受性良好，尤其適用于降低嚴(yán)重高血壓患者的收縮壓和脈壓。

5 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療老年人高血壓

老年人由于動(dòng)脈管壁硬化及調(diào)節(jié)機(jī)制的衰退其血壓呈“收縮壓高、脈壓差大和血壓變異大”等特點(diǎn)。在一項(xiàng)為期14周的隨機(jī)、雙盲研究中[10]，受試者首先接受1次/d的沙庫(kù)巴曲纈沙坦100 mg或奧美沙坦10 mg治療，在第4周時(shí)增加劑量至沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg或奧美沙坦20 mg。第10周時(shí)對(duì)于血壓值仍>140/90 mm Hg的受試者上調(diào)劑量為沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg或奧美沙坦40 mg。沙庫(kù)巴曲纈沙坦表現(xiàn)出平均坐位收縮壓和脈壓比奧美沙坦降低更為顯著，而且兩組安全性及耐受性相當(dāng)。另外一項(xiàng)為期52周的多中心、雙盲、隨機(jī)試驗(yàn)納入年齡≥60歲、收縮壓高壓和脈壓>60 mm Hg的人群，隨機(jī)接受1次/d的沙庫(kù)巴曲纈沙坦200 mg或奧美沙坦20 mg治療，4周后強(qiáng)制滴定至雙倍劑量，對(duì)于此后血壓值未達(dá)標(biāo)的患者使用氨氯地平及氫氯噻嗪治療。結(jié)果表明從基線至第12周，與奧美沙坦相比，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組收縮壓和脈壓的降幅更加明顯，平均動(dòng)態(tài)血壓的降幅更明顯，且夜間血壓降幅更大，兩組耐受性均良好。Williams等[11]的研究表明：在改善中心主動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)和功能方面，沙庫(kù)巴曲纈沙坦更加有助于改善收縮壓高的老年患者的血流動(dòng)力學(xué)，并且提供的獲益超過(guò)RAAS抑制劑單藥的治療效果。

6 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療鹽敏感性高血壓

鹽敏感性高血壓(salt-sensitive hypertension，SSH)人群在中國(guó)高血壓患者中不是少數(shù)，有研究顯示中國(guó)大部分地區(qū)人均每天鹽攝入量在12～15 g及以上，高鈉膳食是這部分高血壓人群的特點(diǎn)。在Wang等[12]的研究中，72例SSH患者分別接受1次/d，為期4周的沙庫(kù)巴曲纈沙坦400 mg與纈沙坦320 mg的治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在短期內(nèi)沙庫(kù)巴曲纈沙坦相比纈沙坦在利尿排鈉方面更為顯著，這可能與其改變SSH患者N末端腦鈉肽前體水平有關(guān)。從而得出結(jié)論：沙庫(kù)巴曲纈沙坦在降低SSH患者的診室或動(dòng)態(tài)血壓方面更有優(yōu)越性。

7 沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療高血壓合并腎功能不全的患者

NP、RAAS和交感神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)心血管和腎臟都有重要作用。當(dāng)藥物作用使血壓降低時(shí)，腎髓質(zhì)血流隨之減少，使尿鈉重吸收增加，這無(wú)疑會(huì)使藥物降壓作用減弱。而沙庫(kù)巴曲纈沙坦可直接作用于平滑肌細(xì)胞使血管舒張，作用于腎小管增加腎髓質(zhì)血流量，使尿鈉增加。Ito等[13]發(fā)現(xiàn)，沙庫(kù)巴曲纈沙坦在第8周的時(shí)候可顯著降低高血壓合并慢性腎臟病患者的收縮壓和舒張壓，且治療前后腎臟相關(guān)指標(biāo)無(wú)明顯差異。另一項(xiàng)研究中，在治療組與對(duì)照組腎小球?yàn)V過(guò)率相似的前提下，沙庫(kù)巴曲纈沙坦組在應(yīng)用8周后相關(guān)指標(biāo)均明顯降低，相比對(duì)照組再入院率更低。在PARADIGM-HF試驗(yàn)中也證實(shí)了與依那普利治療的患者相比，使用沙庫(kù)巴曲纈沙坦治療的患者腎小球?yàn)V過(guò)率下降速度更慢，水鈉潴留、交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮和RAAS的激活是治療高血壓合并慢性腎臟病的關(guān)鍵[14-15]。沙庫(kù)巴曲纈沙坦通過(guò)腎臟調(diào)節(jié)利尿排鈉，促進(jìn)水、電解質(zhì)的平衡，降低腎小球內(nèi)壓力，使蛋白尿降低，使腎小球?yàn)V過(guò)率衰退減緩。這既保護(hù)了腎臟同時(shí)又起到良好的降壓效果。

8 討論

基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，2019年歐洲最新心衰共識(shí)推薦：沙庫(kù)巴曲纈沙坦可替代ACEI/ARB作為起始治療。但沙庫(kù)巴曲纈沙坦能否代替某種抗高血壓藥作為高血壓起始治療仍有爭(zhēng)議。鑒于目前中國(guó)高血壓患者的達(dá)標(biāo)率低，大部分患者需2～3個(gè)藥物的聯(lián)合治療，所以單片復(fù)方制劑已成為很多高血壓治療指南或?qū)＜夜沧R(shí)的首選推薦，沙庫(kù)巴曲纈沙坦作為一種ARB和NEP抑制劑的共晶化合物，起到了兩種藥物作用機(jī)制的協(xié)同效應(yīng)。沙庫(kù)巴曲纈沙坦有望在頑固性高血壓、難治性收縮期高血壓的治療中占有其一席之地，在高血壓合并心衰的治療中可作為首選推薦。當(dāng)然，沙庫(kù)巴曲纈沙坦能否列入高血壓的一線用藥還需積累更多的研究證據(jù)，相信隨著醫(yī)改的深入，關(guān)于價(jià)格等因素將會(huì)得到有效的解決。沙庫(kù)巴曲纈沙坦在高血壓領(lǐng)域的應(yīng)用一定會(huì)給臨床醫(yī)師提供一種新的選擇。