張浩強(qiáng) 葉超 毛露 Dirk Hermann 陳艾東，

(1.南京醫(yī)科大學(xué)心血管病靶向干預(yù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 211166； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院，江蘇 南京 210096； 3.杜伊斯堡-埃森大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)研究中心，德國 埃森 45122)

腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)已被公認(rèn)為是大腦、腎臟、心臟和血管中正常和病理生理過程的最重要調(diào)節(jié)因子之一，對(duì)穩(wěn)定血壓具有關(guān)鍵作用[1]。近年來隨著研究的深入，人們發(fā)現(xiàn)了RAS的新成員：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(angiotensin converting enzyme，ACE)2-血管緊張素(angiotensin，Ang)(1-7)-Mas受體軸[2]。它與經(jīng)典的ACE-AngⅡ-AngⅡ 1型受體(angiotensin Ⅱ type 1 receptor,AT1R)軸具有反向調(diào)節(jié)的作用，對(duì)高血壓有很好的負(fù)向調(diào)控作用，ACE和ACE2是RAS中的關(guān)鍵酶，在血壓調(diào)節(jié)中相互平衡[3]，對(duì)血壓的調(diào)控起到至關(guān)重要的作用，ACE2已成為高血壓治療一個(gè)很有希望的藥物靶點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)此做一全面分析和闡述，旨在為高血壓的治療整理出新思路。

1 高血壓的概述

高血壓是全球心血管疾病發(fā)病率和死亡率的重要危險(xiǎn)因素，雖然已采取了一些積極的干預(yù)措施來降低高血壓的影響，但仍有很大比例的患者不能達(dá)到預(yù)期的血壓控制[4]。高血壓是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，全世界約有25%的成年人受高血壓影響[5]，本病也是全世界心血管疾病致死的主要原因[6]。高血壓可引起心臟后負(fù)荷增加，為了維持正常的心臟輸出量，心肌發(fā)生代償性的向心性肥厚，從而增加做功，高血壓進(jìn)一步發(fā)展可引起心臟舒張功能障礙或舒張性心力衰竭[7]，其成為需解決的科學(xué)問題。

2 ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸成員生物特性

2.1 ACE2

ACE2是從心力衰竭患者cDNA庫中克隆出的人類ACE第一個(gè)同源基因，是一種1型跨膜蛋白，其N端位于細(xì)胞外，而C端以羧酸肽酶的形式位于細(xì)胞內(nèi)；其氨基末端域與ACE有42%的同源性，它能將AngⅠ合成非活性的Ang(1-9)，并能將AngⅡ轉(zhuǎn)化為Ang(1-7)，通過其對(duì)Mas受體的作用，負(fù)調(diào)控AngⅡ誘導(dǎo)的心血管損傷，表現(xiàn)出明顯的心血管保護(hù)作用[8-11]。ACE2啟動(dòng)子的異常甲基化增加了高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)驗(yàn)證明，ACE2啟動(dòng)子中的CpG4和CpG5在高血壓患者中被高度甲基化，并且在5個(gè)CpG位點(diǎn)之間顯著相互作用[2]。ACE2通過作用于RAS中的血管活性肽來平衡血壓[3]。ACE2可裂解愛帕琳肽(apelin)，將[Pyr1]apelin-13轉(zhuǎn)化為[Pyr1]apelin-13(1-12)，該代謝產(chǎn)物經(jīng)證實(shí)為一種血管舒張劑，具有降血壓作用[12]。ACE2是抗高壓肽在體內(nèi)的靶點(diǎn)，實(shí)驗(yàn)證明抗高壓肽具有一定的降壓作用，其作用是通過ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸實(shí)現(xiàn)的[5]。有實(shí)驗(yàn)表明，?；撬嵬ㄟ^抑制ACE基因和蛋白表達(dá)，促進(jìn)ACE2表達(dá)，使血管收縮，降低外周血管總阻力，從而抑制高血壓[9]。

2.2 Ang(1-7)

Ang(1-7)主要存在于細(xì)胞核及其周圍，細(xì)胞質(zhì)中鮮有分布，它可由不同的酶產(chǎn)生，但最有效的是ACE2，它可通過Ang(1-9)作為中間步驟從AngⅠ產(chǎn)生Ang(1-7)，也可由ACE2降解AngⅡ而來，ACE2將AngⅡ的羧基端苯丙氨酸裂解形成Ang(1-7)[5]，后一種途徑更為有效，因?yàn)锳CE2對(duì)AngⅡ有親和力。AngⅡ損傷心血管健康，而Ang(1-7)的作用與AngⅡ完全相反[8]，與Mas受體結(jié)合后發(fā)揮一系列有益作用，如抗纖維化、抗肥大和血管舒張等[4]。Ang(1-7)主要存在于包括腎臟在內(nèi)的多個(gè)組織和血清中，具有拮抗AngⅡ的作用，與腎組織中的G蛋白偶聯(lián)膜受體相互作用[13]。Ang(1-7)是一種特異性的Mas受體激動(dòng)劑，在RAS的反調(diào)節(jié)機(jī)制ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸中起中心作用，可抵消AngⅡ的作用，促進(jìn)利鈉和血管舒張[14-15]。其實(shí)，Ang(1-7)并非只通過Mas受體的介導(dǎo)發(fā)揮作用，有研究認(rèn)為AngⅡ2型受體(angiotensinⅡtype 2 receptor，AT2R)是Ang(1-7)的血管抑制作用的原因，而其他研究表明Ang(1-7)以非競爭性的方式抑制AT1R，低濃度的Ang(1-7)降低了AT1R對(duì)AngⅡ的應(yīng)答，表明Ang(1-7)可保護(hù)機(jī)體免受AngⅡ的有害影響[13]。

2.3 Mas受體

Mas受體是在腎臟中發(fā)現(xiàn)的一種G蛋白偶聯(lián)受體[13]，是Ang(1-7)活性介導(dǎo)的受體。與ACE2一樣，Ang(1-7)和Mas受體發(fā)揮作用。實(shí)驗(yàn)證明，醛固酮會(huì)降低Mas受體的表達(dá)，從而影響RAS的降血壓作用，但未改變ACE2和Ang(1-7)的表達(dá)或催化活性。Mas受體與Ang(1-7)結(jié)合后發(fā)揮其舒張血管、減輕心肌纖維化和抗氧化應(yīng)激反應(yīng)等作用，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸起對(duì)抗ACE-AngⅡ-AT1R軸的平衡作用，對(duì)心血管系統(tǒng)具有重要保護(hù)作用[11]。Ang(1-7)-Mas受體信號(hào)介導(dǎo)AngⅡ-AT1R信號(hào)的拮抗作用，如血管舒張、抗高血壓和抗纖維化，其通過激活內(nèi)皮細(xì)胞和心肌細(xì)胞的PBK/Akt/內(nèi)皮型一氧化氮合酶途徑釋放。脂氧素受體激動(dòng)劑除了能顯著增加ACE2、Ang(1-7)和Mas受體的表達(dá)水平外，還能顯著增加ACE2的活性[16]，未來有望成為抗高血壓的一個(gè)非常有效的新藥物。

3 ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸與高血壓

臨床上高血壓分為原發(fā)性高血壓和繼發(fā)性高血壓，前者是一種以血壓升高為主要臨床表現(xiàn)而病因尚不明確的獨(dú)立疾病，在全球13億高血壓發(fā)病中占主導(dǎo)地位；后者又稱癥狀性高血壓，在這類疾病中病因明確，高血壓僅是該病的臨床表現(xiàn)之一。

3.1 原發(fā)性高血壓

研究表明RAS的活性增加了原發(fā)性高血壓的易感性[17]，過度活躍的RAS會(huì)增加患病的風(fēng)險(xiǎn)，RAS阻斷劑的成功治療支持了這一理論。AngⅡ可升高動(dòng)脈血壓，直接誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，而ACE2在血管內(nèi)皮組織中高度表達(dá)，能有效地將AngⅡ代謝為一種具有保護(hù)作用的肽Ang(1-7)，有研究認(rèn)為AT2R是Ang(1-7)的血管抑制作用的原因，而其他研究表明Ang(1-7)以非競爭性的方式抑制AT1R，這導(dǎo)致了人們對(duì)RAS的反調(diào)節(jié)成分越來越感興趣。現(xiàn)在人們認(rèn)為，RAS由截然不同的對(duì)立的兩條系統(tǒng)軸組成：ACE-AngⅡ-AT1R軸和ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸，ACE和ACE2是RAS的兩條手臂，二者相互作用、相互影響，因此，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸被認(rèn)為是一個(gè)有希望的高血壓治療靶點(diǎn)[18]。ACE和ACE2二者密不可分，ACE和ACE2基因多態(tài)性的結(jié)合會(huì)導(dǎo)致高血壓的發(fā)生[3]。雖然ACE2基因多態(tài)性(突變或變異)對(duì)高血壓的作用尚不完全清楚，但可能與ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸與ACE-AngⅡ-AT1R軸的交叉聯(lián)系有關(guān)[8]。ACE2是RAS的關(guān)鍵酶，定位于染色體Xp22，因此，增加位于Xp22染色體上的ACE2的表達(dá)可防止血壓升高，而抑制或缺失則可促進(jìn)高血壓。ACE2啟動(dòng)子的異常甲基化會(huì)增加患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)，所以控制相關(guān)基因的甲基化可能為治療或預(yù)防高血壓提供新的機(jī)會(huì)[2]。AngⅡ通過天冬氨酸殘基的脫羧作用生成的Alamandine與Ang(1-7)在結(jié)構(gòu)上相似，唯一區(qū)別是Alamandine氨基末端存在的是丙氨酸殘基，而Ang(1-7)中的相同位置是天冬氨酸殘基，因此二者的生物活性也相似。實(shí)驗(yàn)證明，長期服用Alamandine對(duì)自發(fā)性高血壓大鼠的高血壓、心肌肥厚和惡化的左心室功能具有明顯的改善作用[15]。在動(dòng)物模型中，患有高血壓的自發(fā)性高血壓大鼠腦中的ACE2 mRNA表達(dá)、蛋白表達(dá)和活性均降低[19-20]。對(duì)高血壓進(jìn)行免疫治療并不罕見，幾項(xiàng)研究已對(duì)Ang疫苗作為抑制RAS的一種策略有了新的認(rèn)識(shí)，抗高血壓疫苗作為一種特異的靶抗原，與細(xì)菌、病毒疫苗相比，其多因素的高血壓病因復(fù)雜，Cytos生物技術(shù)公司開發(fā)了一種血管特異性疫苗(CYT006-AngQb)，該疫苗由一種具有N末端Cys-Gly-Gly延伸的AngⅡ肽組成，該肽與來自噬菌體Qb外殼蛋白的類病毒顆粒共價(jià)偶聯(lián)。類病毒顆粒可將自發(fā)性高血壓大鼠的血壓降低到ACE抑制劑所能達(dá)到的水平，并且對(duì)人體具有良好的耐受性，針對(duì)AngⅡ的疫苗接種有可能成為一種有效的抗高血壓藥，可以提供持久的效果并提高患者的依從性。通過接種疫苗來實(shí)現(xiàn)慢性RAS抑制是一種治療高血壓的新方法，然而疫苗在控制高血壓和阻斷RAS后對(duì)身體的影響有待進(jìn)一步研究。

3.2 繼發(fā)性高血壓

相比于原發(fā)性高血壓治療的復(fù)雜，對(duì)繼發(fā)性高血壓的適當(dāng)和早期干預(yù)除了治療潛在的病因外，還可能有助于控制血壓。繼發(fā)性高血壓病因明確，妊娠期高血壓就是其中一種，妊娠期高血壓最嚴(yán)重的一種形式是先兆子癇，先兆子癇可導(dǎo)致子癇，通常導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒死亡。近年來發(fā)現(xiàn)Ang(1-7)與AngⅡ有相反的作用，在人類妊娠中發(fā)揮重要作用，有助于妊娠的血管舒張?zhí)匦?，防止妊娠期高血壓的發(fā)生。阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征是繼發(fā)性高血壓最常見的病因，肥胖的高血壓患者應(yīng)尤其注意。

4 展望

RAS過度增強(qiáng)是高血壓的重要病理生理學(xué)特征，ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸可減輕或消除高血壓狀態(tài)下這一效應(yīng)，可通過對(duì)抗AngⅡ的效應(yīng)和增加[Pyr1]apelin-13(1-12)、抗高壓肽等這些降壓肽的表達(dá)，對(duì)高血壓具有很好的治療作用。干預(yù)ACE2-Ang(1-7)-Mas受體軸，有望成為高血壓治療新的方向。脂氧素受體激動(dòng)劑除了能顯著增加ACE2、Ang(1-7)和Mas受體的表達(dá)水平外，還能顯著增加ACE2的活性，未來有可能成為高血壓治療的新藥。