高 銘， 李 娜， 劉 煜

（南京醫(yī)科大學附屬逸夫醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 211100）

2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是常見的慢性代謝性疾病。國際糖尿病聯(lián)合會最新數(shù)據(jù)顯示，截至2019年，有4.63億成年人（20～79歲）患有糖尿病，患病率為9%。其中T2DM約占所有糖尿病的90%[1]。隨著T2DM發(fā)病率的急劇升高，其發(fā)病機制已成為近年的研究重點。研究表明，遺傳因素、肥胖、胰島素抵抗、胰島細胞功能受損、氧化應激、病毒感染、胃腸道效應等多因素在T2DM的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[2]。近年來，腸道微生物的相關(guān)研究成為學術(shù)研究熱點。胃腸道和大腦之間的通訊途徑是腦-腸軸，其在維持胃腸道、中樞神經(jīng)和微生物系統(tǒng)的穩(wěn)態(tài)方面至關(guān)重要[3]，與機體疾病的發(fā)生密切相關(guān)。本文旨在探討腦-腸軸參與T2DM的可能機制，并探討與之相關(guān)的T2DM新型治療方法。

腦-腸軸的概述

人類的腸道承載著數(shù)萬億生物，包括古菌、細菌、病毒、噬菌體、真菌和原生生物等，是機體非常重要的部分。腸道與大腦之間有著緊密的聯(lián)系，美國哥倫比亞大學神經(jīng)學家邁克·格爾松教授最早提出腦-腸軸的概念，也就是由腸道、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道微生物共同形成的人體第二大腦。腦-腸軸是指連接大腦和胃腸道之間的通訊途徑，參與機體的多種生理過程，包括調(diào)節(jié)機體的饑餓感和飽腹感，葡萄糖、脂肪和骨代謝，胰島素的分泌和敏感性等[4]。主要包括自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑[如腸神經(jīng)系統(tǒng)（enteric nervous system，ENS）和迷走神經(jīng)（vagus nerve，VN）系統(tǒng)]、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)途徑、下丘腦-垂體-腎上腺軸 （hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）途徑、代謝途徑和免疫系統(tǒng)途徑[5]。

腸道內(nèi)的微生物又稱腸道菌群,可以產(chǎn)生刺激神經(jīng)組織的化合物，如神經(jīng)遞質(zhì)[如5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）]、氨基酸（如酪氨酸和色氨酸）和微生物代謝產(chǎn)物[如短鏈脂肪酸（short chain fatty acid，SCFA）]。這些化合物可通過門靜脈循環(huán)與宿主的免疫系統(tǒng)相互作用，直接向大腦傳遞信號。大腦的一些神經(jīng)元細胞可以通過表達各種葡萄糖轉(zhuǎn)運體和G蛋白耦聯(lián)受體（G-protein coupled receptor，CPCR）接受葡萄糖信號[6]，進而通過VN或ENS下傳到各個器官，從而調(diào)節(jié)機體糖代謝。另外，在神經(jīng)系統(tǒng)中，HPA軸啟動皮質(zhì)醇的合成和釋放，其參與調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫，并影響腸道屏障的完整性。此外，腸道激素、免疫介質(zhì)和中樞神經(jīng)遞質(zhì)可激活ENS神經(jīng)元細胞和VN傳入通路，從而改變腸道環(huán)境和微生物群組成。

腸道和大腦之間的雙向交流由腦-腸軸的幾種途徑介導。腸道通過腸內(nèi)分泌細胞（enteroendocrine cell，EEC）和腸道神經(jīng)激素[如食欲刺激素（ghrelin）、胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）、腸抑胃肽（gastric inhibitory polypeptide，GIP）、膽 囊 收 縮 素（cholecystokinin，CCK）、酪 酪肽（peptide YY，PYY）等]、腸道微生物及其代謝產(chǎn)物（如SCFA和5-HT）、ENS和VN來檢測葡萄糖，進而影響腦-腸軸的通訊。腸道菌群還可影響腸道屏障的完整性，從而影響信號分子從腸腔到固有層再到黏膜下層（含有ENS神經(jīng)末梢）的通道。這些信號通過腦-腸軸傳遞到大腦，大腦通過HPA軸、VN或ENS下傳到各個器官，從而調(diào)節(jié)機體糖代謝。

腦-腸軸與T2DM相關(guān)的五大途徑

一、自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑

自主神經(jīng)系統(tǒng)途徑主要包括ENS和VN通路。

1.ENS在腦-腸軸中的作用：ENS由傳入神經(jīng)元、中間神經(jīng)元和運動神經(jīng)元及大量腸膠質(zhì)細胞組成[7]，共同參與ENS結(jié)構(gòu)和功能的完整性，并調(diào)節(jié)胃腸道運動和胃腸激素分泌。ENS檢測到葡萄糖后通過腦-腸軸傳遞至大腦，從而調(diào)節(jié)腸平滑肌細胞收縮。腸平滑肌收縮減少可引起葡萄糖水平降低，這一過程可能通過下丘腦調(diào)節(jié)中樞一氧化氮（nitric oxide，NO）的釋放而發(fā)生[8]。最近的研究表明，腸內(nèi)神經(jīng)元可被葡萄糖激活而誘導Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ的磷酸化（T2DM患者較少被磷酸化），并向VN傳遞神經(jīng)元信息，從而產(chǎn)生飽腹效應[9]，減少食物攝入，降低肥胖和T2DM的發(fā)病率。腸內(nèi)神經(jīng)元還能感應依賴葡萄糖的神經(jīng)激素，通過其特異性受體調(diào)節(jié)腸道對葡萄糖的轉(zhuǎn)運。腸內(nèi)神經(jīng)元一旦被破壞，T2DM的患病風險將會增加[9]。

2.VN在腦-腸軸中的作用：消化道傳入神經(jīng)（特別是VN）在調(diào)節(jié)T2DM患者的腦-腸軸功能方面起重要作用[10]。VN是腦-腸連接的主要雙向通道。證據(jù)表明，VN可以通過感知細菌代謝產(chǎn)物或通過腸道上皮內(nèi)的EEC和腸嗜鉻細胞（enterochromaffin cell，ECC）調(diào)節(jié)腸道功能。如腸道細菌的主要代謝產(chǎn)物SCFA可以通過與VN上脂肪酸受體結(jié)合，進而調(diào)節(jié)腸道功能，包括運動、分泌和炎癥等。此外，VN上的其他受體（如5-HT受體）也可能促進VN作用于腸道的信號通路[11]。當檢測到葡萄糖濃度變化時，VN將信號傳遞到外周器官（肝臟、肌肉、胰腺和脂肪組織等）參與葡萄糖代謝，通過儲存糖原和脂質(zhì)、調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素的分泌來保持血糖的穩(wěn)定。當VN的信號傳遞通路被破壞時，便引起糖代謝紊亂，從而可能導致T2DM的發(fā)生。

二、腸道通過神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)途徑產(chǎn)生大量腦腸肽參與T2DM的發(fā)病

胃腸道內(nèi)分泌細胞可以分泌大量腦腸肽，主要包括食欲刺激素、GLP-1、GIP、CCK、PYY等[12]。這些腦腸肽參與到腦-腸軸的信息傳遞，從而參與T2DM的發(fā)病。

食欲刺激素可以通過影響下丘腦的線粒體解耦聯(lián)蛋白，刺激下丘腦產(chǎn)生刺激食欲的次鼠相關(guān)肽（agouti related peptide，AgRP）和神經(jīng)肽Y（neuropeptide Y，NPY）[13]，食欲刺激素?；梢源碳どL激素的分泌、增加胃蠕動和胃排空以及促進小腸運輸，從而影響葡萄糖水平。此外，食欲刺激素的抑制可能增加葡萄糖誘導的胰島素分泌和提高外周胰島素的敏感性，從而改善T2DM患者的血糖水平[14]。因此，食欲刺激素可能通過引起肥胖和胰島素抵抗參與T2DM的發(fā)病。

GLP-1可以刺激腸內(nèi)和門靜脈壁上VN結(jié)節(jié)性神經(jīng)節(jié)表達GLP-1受體（glucagon-like peptide-1 receptor,GLP-1R）。當敲除GLP-1R基因時，食物攝入、胃排空和胰島素分泌受到影響，從而引起葡萄糖代謝的紊亂?，F(xiàn)臨床上已使用GLP-1激動劑來改善患者的胰島素抵抗，從而治療T2DM[15]。

GIP能夠與GLP-1共同促進餐后胰島素分泌。同時，抑制GIP信號可防治T2DM患者胰島素抵抗和肥胖。最近的Ⅰ期和Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，使用GIP/GLP-1雙受體激動劑tirzepatide治療的T2DM患者體重顯著減輕，血糖和血脂亦得到控制。tirzepatideⅢ期研究將揭示GIP/GLP-1雙受體激動劑治療T2DM和肥胖的長期療效和安全性[16]。Thomas等[17]研究結(jié)果也顯示tirzepatide可顯著改善T2DM的細胞功能和胰島素敏感性。

CCK和PYY主要通過抑制胃排空，刺激胰島素和膽汁的分泌來降低餐后血糖。CCK的生物活性形式主要包括CCK-8、CCK-22、CCK-33、CCK-58，受體主要有CCK受體1（cholecystokinin receptor 1，CCK-1R）和CCK-2R[18]。機體缺乏CCK-1R表達會表現(xiàn)為高攝食、肥胖和高血糖。Ahrén等[19]研究表明，CCK-8在健康受試者和T2DM患者中均發(fā)揮抗糖尿病作用，可能通過直接的胰島效應產(chǎn)生促胰島素作用。同時，注入CCK-8沒有任何不良反應，為一種潛在的治療T2DM方法。此外，PYY可與GLP-1聯(lián)合治療肥胖，共同抑制腸道蠕動，改善葡萄糖代謝，減輕胰島素抵抗[20]，從而改善T2DM患者的臨床表現(xiàn)。

因此，食欲刺激素、GLP-1、GIP、CCK-8、PYY等腸道激素與T2DM密不可分，可作為治療肥胖和T2DM的藥理學新靶點。

三、HPA軸

HPA軸在調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌通路中起重要作用，包括調(diào)節(jié)葡萄糖代謝、參與應激過程和影響血管通透性。在應激狀態(tài)下，下丘腦室旁核分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放素（corticotropin releasing hormone，CRH）進入大腦，觸發(fā)釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，然后啟動皮質(zhì)醇的合成和釋放，調(diào)節(jié)神經(jīng)免疫信號反應，進而影響腸道屏障的完整性。在此過程中，下丘腦釋放的CRH是調(diào)節(jié)腦-腸軸最關(guān)鍵的信使[21]，可抑制胰島細胞的凋亡，調(diào)節(jié)胰島β細胞釋放胰島素，并且調(diào)節(jié)靶細胞和器官對葡萄糖的攝取和利用。動物實驗表明，CRH家族多肽可以改善糖尿病動物的腎損傷[22]。在T2DM患者中，HPA軸會出現(xiàn)過度活躍的狀態(tài)，導致功能性高皮質(zhì)醇血癥[23]，并加重腸道屏障和腸道菌群的破壞，從而引起惡性循環(huán)。因此，保證HPA軸的完整性是改善T2DM的重要內(nèi)容之一。

四、機體通過代謝途徑參與T2DM的發(fā)生發(fā)展

1.SCFA：SCFA是腸道細菌代謝的主要產(chǎn)物之一，主要由腸道雙歧桿菌和乳酸菌產(chǎn)生。SCFA是腸道菌群向T2DM患者的內(nèi)分泌和代謝調(diào)節(jié)通路發(fā)出信號的重要信使[24]。

SCFA參與調(diào)節(jié)糖攝入的機制主要有：①作用于胃腸道內(nèi)分泌細胞，刺激腸道激素的分泌（包括CCK、GLP-1和PYY），進而調(diào)節(jié)血糖；②作用于VN末梢受體GPCR，觸發(fā)腸道分泌GLP-1，從而抑制胰島素介導的脂肪堆積，減輕胰島肥大并提高胰島素敏感性[25]。還可以啟動糖異生，將葡萄糖飽和信號傳遞到大腦；③作用于免疫細胞，影響樹突細胞的功能和T細胞增殖，抑制核因子（nuclear factor，NF）-κB的激活，表現(xiàn)出抗炎作用[26]。這些機制表明SCFA及其受體是治療肥胖和T2DM的潛在靶點。

2.5-HT：神經(jīng)遞質(zhì)5-HT主要由ECC分泌，是大腦、腸道和腦-腸軸信號的關(guān)鍵參與者之一[27]。ECC釋放的5-HT與腸道菌群之間存在雙向關(guān)系，5-HT能增加特定微生物群的定植，而微生物群又能增加ECC的數(shù)量。5-HT能刺激結(jié)腸的VN且與ENS神經(jīng)元受體相互作用，以調(diào)節(jié)腸道運動，并促進胃排空。5-HT釋放后也可進入血液循環(huán)，影響血糖穩(wěn)態(tài)和脂質(zhì)代謝[28]。當各種因素破壞5-HT的分泌和作用時，便會增加代謝性疾?。ㄈ鏣2DM、肥胖等）的發(fā)病風險。因此，5-HT-微生物群軸可能成為治療T2DM的新靶點。

3.膽汁酸：膽汁酸參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展主要表現(xiàn)在兩方面。一方面，膽汁酸不僅促進脂質(zhì)轉(zhuǎn)運和腸道吸收，同時也是炎癥因子和信號分子，可以有效激活細胞信號通路，調(diào)節(jié)葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝；另一方面，膽汁酸通過激活一些受體而提高糖耐量、胰島素敏感性和能量代謝，包括類法尼醇X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）、孕烷X受體（pregnane X receptor，PXR）和GPCR。Wu等[29]研究發(fā)現(xiàn)，治療T2DM的一線藥物二甲雙胍能夠通過抑制腸道FXR而影響膽汁酸水平。降糖藥物阿卡波糖可以通過改變腸道菌群組成而影響膽汁酸代謝，從而影響T2DM患者的預后[30]。此外，T2DM患者服用膽汁酸也會反過來影響腸道菌群的組成，并通過腦-腸軸反饋至大腦而作用于相應的器官組織。

五、免疫系統(tǒng)參與T2DM的低度炎癥反應

低度炎癥反應是T2DM患者的發(fā)病機制之一。炎癥反應是機體對高血糖的免疫反應以及脂肪組織產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)作用的結(jié)果，這種低水平的慢性炎癥會加劇脂肪組織炎癥和外周胰島素抵抗，從而導致高血糖[31]。此外，腸道可以通過釋放SCFA或誘導腸道上皮細胞釋放信號因子[如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β]，以激活腸道巨噬細胞，進而誘導白介素-1（interleukin-1，IL-1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）的產(chǎn)生，引起機體的低炎癥反應[7]。

高血糖會通過抑制細胞因子的產(chǎn)生和減弱免疫細胞的吞噬作用導致免疫系統(tǒng)功能紊亂，從而無法控制病原體在糖尿病患者中的擴散，因此T2DM患者更容易感染[32]。此外，有研究表明，在T2DM小鼠中使用外源性胰島素可能會增強免疫細胞活性，以增強對病原體的防御作用[33]。由此可見，免疫系統(tǒng)途徑在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。

腦-腸軸與T2DM的相關(guān)性已成為近些年研究熱點。腦-腸軸在神經(jīng)、內(nèi)分泌、代謝、腸道菌群、免疫等多方面參與T2DM的發(fā)生、發(fā)展。腸道可能通過影響葡萄糖攝取、胃腸運動和腸道微生物代謝來干擾腦-腸軸的信號通路，從而導致機體的胰島素抵抗和糖代謝紊亂?；谏鲜瞿X-腸軸之間通路機制的討論，目前已有相關(guān)的T2DM治療策略：GLP-1激動劑和GIP/GLP-1雙受體激動劑。此外，改善T2DM臨床癥狀的方法有很多，包括食欲刺激素抑制劑、CCK-8、PYY、SCFA、5-HT和膽汁酸的運用，維持自主神經(jīng)系統(tǒng)通路和HPA軸的完整性以及增強機體的免疫等。

腦-腸軸參與T2DM發(fā)病的機制較為復雜，未來仍需開展更多相關(guān)的臨床研究和基礎(chǔ)研究，以得到更多治療T2DM的新方案。