唐偉

腫瘤是年齡相關(guān)疾病，隨著我國人口老齡化，腫瘤發(fā)病率呈逐年遞增的趨勢，老年(≥60歲)腫瘤病人占腫瘤總?cè)巳旱?0%以上。惡性腫瘤已成為老年人死亡的主要原因，占腫瘤相關(guān)死亡的80%。由于器官功能減退，基礎(chǔ)疾病多，老年腫瘤病人對化療藥物的耐受性差，更容易發(fā)生不良反應(yīng)[1]。新型抗腫瘤藥物通過調(diào)節(jié)宿主的免疫系統(tǒng)以增強(qiáng)識別及殺傷腫瘤細(xì)胞的效應(yīng)，通常認(rèn)為這些新藥的毒性少于傳統(tǒng)細(xì)胞毒性化療藥物。隨著新型抗腫瘤藥物其引發(fā)的免疫相關(guān)不良事件(irAE)的報道逐漸增多，包括甲狀腺功能(甲功)異常、垂體炎、胰島素缺乏型糖尿病和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全等內(nèi)分泌疾病[2-3]。老年腫瘤病人屬于甲狀腺功能異常的高危人群，新型抗腫瘤藥物造成甲狀腺功能紊亂的發(fā)生率顯著增加，需要及時有效的預(yù)防和治療。

1 老年腫瘤病人的甲狀腺功能

老年人群甲減或甲亢發(fā)病隱匿，常因缺乏典型的臨床表現(xiàn)而造成誤診或漏診，應(yīng)及時識別和治療?？鼓[瘤藥物相關(guān)不良反應(yīng)易與甲功紊亂癥狀相混雜，導(dǎo)致診斷的延誤。甲功異常也可能影響化療藥物的體內(nèi)代謝。有些老年腫瘤病人在治療過程中因藥物所致甲功異常而被迫終止原治療方案，對病人造成嚴(yán)重影響。因此，老年腫瘤病人在接受這些抗腫瘤藥物治療期間進(jìn)行甲功的檢測顯得尤為重要，及時發(fā)現(xiàn)甲功的異常狀態(tài)并采取有效干預(yù)措施，可改善腫瘤病人的預(yù)后。

2 新型抗腫瘤藥物對甲功的影響

近年來，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)和免疫檢查點抑制劑(ICPIs)等新型靶向抗腫瘤藥物給病人帶來更高的緩解率和長期生存率。

2.1 TKI 酪氨酸激酶在腫瘤細(xì)胞增殖相關(guān)信號通路蛋白的磷酸化過程中起重要作用。TKI是一種拮抗ATP與酪氨酸激酶關(guān)鍵位點結(jié)合的ATP類似物[4]。甲功異常是TKI治療最常見的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)[5]。接受該藥物治療的病人中，甲減的發(fā)生率為30%～40%，約半數(shù)病例沒有癥狀，1/4病人需要替代治療。在TKI治療之前接受左甲狀腺素治療的病人中，20%～60%的病人對左甲狀腺素的需求增加。此外，有20%～40%的病例會先發(fā)生暫時性甲狀腺毒癥，并需對癥治療[6]。

伊馬替尼/格列衛(wèi)(Imatinib/Gleevec)是瑞士 Novartis公司研發(fā)的全球第一個TKI。2005年，荷蘭學(xué)者首次發(fā)現(xiàn)在接受伊馬替尼治療的8例甲狀腺髓樣癌(MTC)病人中，所有病人促甲狀腺素(TSH)明顯升高，平均升高至上限的(384±228)%，游離四碘甲狀腺原氨酸(FT4)降低，但保持在參考范圍內(nèi)[7]。

舒尼替尼(Sunitinib)靶向血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)，磷酸化原癌基因酪氨酸蛋白激酶受體(RET)和原癌基因c-kit(KIT)，在腫瘤生長過程中起著“分子開關(guān)”樣作用，兼具中止向腫瘤細(xì)胞供應(yīng)血液的抗血管形成和直接攻擊腫瘤細(xì)胞的抗腫瘤雙重作用。FDA不良事件報告系統(tǒng)(FAERS)的統(tǒng)計分析證實，舒尼替尼比其他TKI更常引起甲功障礙。Desai等[8]的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，在接受舒尼替尼治療的42例胃腸道間質(zhì)瘤病人中，26例(62%)TSH異常升高，而15例(36%)持續(xù)甲減。TSH首次達(dá)峰的平均時間為50周(12～94周)。破壞性甲狀腺炎是舒尼替尼誘發(fā)甲減的可能機(jī)制。

索拉非尼(Sorafenib)具有抑制根富集因子(RAF)、絲裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(ERK)、VEGFR2和PDGFR激酶活性[9]。阿昔替尼(Axitinib)靶向VEGFR(VEGFR1、VEGFR2 和VEGFR3)。這些受體與病理性血管生成、腫瘤生長和癌癥進(jìn)展相關(guān)。甲減是阿昔替尼的重要不良反應(yīng)，一項研究納入平均年齡為67歲的腎細(xì)胞癌(RCC)受試者，阿昔替尼治療期間68%的病人出現(xiàn)甲減，平均TSH峰值為15.7 mIU/L[10]。侖伐替尼(Lenvatinib)是一種口服受體酪氨酸激酶(RTK)抑制劑，具有新穎的結(jié)合模式，不僅能選擇性抑制VEGFR激酶活性，也能抑制參與腫瘤增殖的其他致血管生成和致癌信號通路相關(guān)RTK。侖伐替尼不僅會導(dǎo)致甲減，還會引起甲狀腺毒癥[11]。Koizumi等[12]研究發(fā)現(xiàn)，接受侖伐替尼治療的晚期肝細(xì)胞性肝癌(HCC)病人，亞臨床甲減、甲減和甲狀腺毒癥發(fā)生率分別為14.0%、52.0%和10.0%。在33例甲減病人中，有27例(84.4%)在治療后2周內(nèi)出現(xiàn)；5例甲狀腺毒癥病人中，有3例在8周內(nèi)出現(xiàn)，1例病人在開始治療后僅1周出現(xiàn)。

2.2 ICPIs 2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者之一美國科學(xué)家詹姆斯·艾利森率先提出免疫檢查點(ICP)的概念。ICPIs是腫瘤學(xué)領(lǐng)域的新型藥物，包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(CTLA-4)單克隆抗體[如伊匹單抗(Ipilimumab)]、程序性死亡1(anti-PD-1)單克隆抗體[如派姆單抗(Pembrolizumab)和納武單抗(Nivolumab)]和程序性死亡配體1(PD-L1)單克隆抗體[如阿特珠單抗(Atezolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)和德瓦魯單抗(Durmalumab)][13-14]。PD-1途徑是癌癥免疫檢查點治療中的新型靶標(biāo)，由PD-1受體及其2個配體PD-L1和PD-L2組成。CTLA-4和PD-1是T細(xì)胞上的共抑制受體，當(dāng)與抗原遞呈細(xì)胞(APC)上的受體結(jié)合時，T細(xì)胞會被“關(guān)閉”。腫瘤細(xì)胞也可以攜帶CTLA-4和PD-1的受體，通過使T細(xì)胞失活逃避免疫攻擊。ICPIs與CTLA-4和PD-1結(jié)合將導(dǎo)致T細(xì)胞活化并破壞腫瘤和宿主細(xì)胞。ICPIs已用于治療多種惡性腫瘤，包括黑色素瘤、腎癌和非小細(xì)胞肺癌，是治療各種晚期癌癥的基石。

另一方面，這些藥物誘導(dǎo)增強(qiáng)的免疫反應(yīng)會導(dǎo)致irAE。PD-1/PD-L1抑制劑帶來的PD-1信號通路阻斷，屬于免疫正?；委?。CTLA-4抑制劑帶來的是免疫增強(qiáng)作用，即提高機(jī)體免疫細(xì)胞殺傷作用，常帶來更多的不良反應(yīng)。在法國藥物警戒數(shù)據(jù)庫中注冊的ICPI納武單抗、派姆單抗和伊匹單抗引起的藥物不良反應(yīng)中，有110例發(fā)生甲狀腺炎，性別比約為1∶1，大多數(shù)病例(47.2%)無癥狀，沒有甲狀腺相關(guān)眼病的報道。僅16%的病人抗甲狀腺抗體呈陽性，57%的病人需要補(bǔ)充左甲狀腺素[15]。垂體炎是CTLA-4抗體相關(guān)的最常見的irAE，而甲功異常與抗PD-1抗體相關(guān)性更高，抗CTLA-4抗體與PD-1抗體的聯(lián)合應(yīng)用會進(jìn)一步增加irAE[16-17]。

一項多中心回顧性研究對西班牙六家醫(yī)院中與ICPIs相關(guān)的甲功異常病人的分析顯示，120例病人(女性占50.8%)中49%為甲減，51%為甲亢[18]。在隨訪期間，80%的甲亢病人轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p。Kimbara等[19]觀察了納武單抗治療期間，168例病人中有17例發(fā)生甲減，20例發(fā)生甲狀腺毒癥，甲狀腺毒癥繼發(fā)甲減14例。35例甲狀腺自身抗體陽性的病人中40%發(fā)生了甲功異常。在多變量分析中，基線時TSH和抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)升高與甲功異常的發(fā)展顯著相關(guān)。提示基線時已存在TgAb和TSH升高的病人甲功異常的風(fēng)險高。Delivanis等[20]研究發(fā)現(xiàn)，接受派姆單抗輸注的病人中，13例(14%)發(fā)生免疫相關(guān)的甲狀腺疾病(IrT)， 其中7例發(fā)生甲狀腺炎，3例出現(xiàn)了甲減或亞臨床甲減。甲狀腺過氧化物酶抗體在少數(shù)病人(4例)中呈陽性。Mazarico等[21]研究發(fā)現(xiàn)，接受至少1劑抗PD-1(納武單抗或派姆單抗)并出現(xiàn)甲狀腺irAEs的11例病人中，有6例病人表現(xiàn)為無癥狀甲狀腺炎，3例病人發(fā)展為甲減/亞臨床甲減，2例病人表現(xiàn)為原發(fā)性甲亢。在所有病人中僅2例(18%)有甲狀腺自身抗體陽性，這表明由納武單抗或派姆單抗引起的沉默性甲狀腺炎具有不同于經(jīng)典的自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制，需進(jìn)一步研究其免疫機(jī)制。

一項對Anderson癌癥中心接受ICPI治療的癌癥病人的回顧性研究顯示，657例病人發(fā)生甲狀腺毒癥的中位時間為5.3周(0.6～19.6周)，出現(xiàn)無痛性甲狀腺炎的病人中，有67%在甲狀腺毒癥階段無癥狀，甲狀腺毒癥的中位持續(xù)時間為6周(2.6～39.7周)。病人中出現(xiàn)甲減37例(84%)，發(fā)生的中位時間為10.4周(3.4～48.7周)。結(jié)果顯示，IrT表現(xiàn)為早期發(fā)生甲狀腺毒癥，大多數(shù)病人無癥狀，然后迅速轉(zhuǎn)為甲減，并需要長期使用左旋甲狀腺素替代治療。ICPIs聯(lián)合治療的病人，IrT的發(fā)展更加迅速[22]。

2.3 VEGFR2單克隆抗體 甲減是小分子抗VEGF的TKI的常見不良反應(yīng)，新近研究報道了與抗血管生成VEGFR2結(jié)合單克隆抗體有關(guān)的甲功障礙。雷莫蘆(Ramucirumab)單抗治療后共有14例(36.8%)病人出現(xiàn)甲功障礙(TSH> 10 mU/L)，有1例病人檢測到甲狀腺自身抗體，10例病人需要左旋甲狀腺素替代治療。與基線相比，雷莫蘆單抗治療后的TSH水平顯著升高[(10.7±10.0)mU/L比(4.1±2.8) mU/L，P<0.01]。結(jié)果表明，雷莫蘆單抗可能導(dǎo)致甲功異常，病人應(yīng)定期進(jìn)行甲功檢查[23]。

2.4 維甲酸類似物 貝沙羅汀(Bexarotene)是一種新型的合成維甲酸類似物，可以選擇性地與維甲酸類X受體(RXR)亞單位結(jié)合，與其他核轉(zhuǎn)錄因子(甲狀腺激素受體、維甲酸A受體、維生素D受體、過氧化物酶體增殖物活化受體)形成異二聚體。當(dāng)RXR被激活時，細(xì)胞生長、凋亡及分化將發(fā)生變化，誘導(dǎo)一些惡性腫瘤細(xì)胞系的程序化死亡，可用于治療皮膚T細(xì)胞淋巴瘤(CTCL)、乳腺癌、肺癌等。中樞性甲減(CH)是貝沙羅汀治療CTCL的不良反應(yīng)。日本一項針對66例病人的回顧性研究顯示，貝沙羅汀使用后第1周，TSH和FT4值顯著下降。大約1個月后，有61例病人在相對較低劑量的貝沙羅汀下出現(xiàn)甲減?；貧w分析表明，較高基礎(chǔ)TSH值或較低FT4值可預(yù)測甲減的發(fā)生[24]。

3 甲功對抗腫瘤藥物療效的預(yù)測作用

甲功的異常變化既是抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)，也可作為預(yù)測抗腫瘤藥物療效的重要指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，舒尼替尼致轉(zhuǎn)移性腎癌病人甲減是其常見不良反應(yīng)。另一方面，早期TSH水平升高具有預(yù)后價值，治療開始2周內(nèi)2倍以上升高的病人的無進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)均顯著長于無TSH升高的病人[25]。接受侖伐替尼治療的晚期HCC病人，甲減組的PFS明顯更好[12]。納武單抗治療的非小細(xì)胞肺癌病人，甲功正常組30例病人(33.3%)死亡，而甲功異常組僅1例病人(6.7%)死亡，OS更長[26]。另一項研究評估了納武單抗治療的73例腫瘤病人，7例病人發(fā)生甲狀腺毒癥，其中5例轉(zhuǎn)變?yōu)榧诇p，有10例病人發(fā)生了原發(fā)性甲減。結(jié)果顯示，甲功異常的病人與更好的OS相關(guān)(HR=0.4，95%CI:0.17～0.94)[27]。

4 結(jié)語

老年腫瘤病人是甲功異常的易患人群，而TKI、ICPIs、VEGFR2抗體等新型抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用在給病人獲益的同時，也導(dǎo)致了IrT，包括甲狀腺炎、甲亢、甲減等，嚴(yán)重者甚至被迫終止了抗腫瘤治療方案。甲亢通常為一過性，只需對癥治療。更多病人表現(xiàn)為甲減，其中多數(shù)需要給予甲狀腺素補(bǔ)充治療。在抗腫瘤藥物治療過程中，出現(xiàn)甲功異常的病人表現(xiàn)為更高的緩解率和生存率。新型抗腫瘤藥物導(dǎo)致的IrT的機(jī)制及甲功異常與良好預(yù)后的關(guān)聯(lián)原因仍有待進(jìn)一步研究。即使無法準(zhǔn)確預(yù)測甲功異常發(fā)生的時間，在用藥前及治療期間密切監(jiān)測甲功并積極干預(yù)，有助于提高腫瘤病人的生活質(zhì)量，改善預(yù)后。