王靜雯 張娟 趙紅東 時建銓 劉婷婷

1 臨床資料

病人，男，73歲，因“進行性肢體麻木4個月，行走不穩(wěn)3個月”于2018年11月1日收治入南京醫(yī)科大學附屬南京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。病人于2018年7月無誘因下出現(xiàn)左手麻木，為蟻走感，無肢體無力，查頭頸MRI提示“腔隙性腦梗死”，予抗血小板聚集等治療無效。左手麻木進行性加重，并向左下肢及對側肢體發(fā)展。10月出現(xiàn)行走不穩(wěn)，需拄拐。雙手出現(xiàn)不自主運動，精細動作困難。病程中，病人大小便困難進行性加重，體質(zhì)量下降15 kg。為進一步診治收住我院。

既往體健，否認DM、高血壓病史，否認藥物、毒物、重金屬等接觸史。吸煙20余年，40支/d；偶有飲酒。入院查體：體型消瘦，心、肺、腹部檢查未見明顯異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志清，大腦皮層高級功能未見異常；顱神經(jīng)未及異常；頸軟，腦膜刺激征(-)；四肢肌肉未見萎縮，四肢肌力5級；右側肌張力稍高，左側肌張力正常，四肢腱反射消失；病理征(-)；四肢痛覺、觸覺、溫度覺及運動覺、位置覺、振動覺障礙明顯，雙上肢尤甚；雙側指鼻試驗及跟-膝-脛試驗差，Romberg征(+) ；可見假性手足徐動癥。

電生理檢查結果顯示：雙正中神經(jīng)、雙尺神經(jīng)、雙腓淺神經(jīng)未引出感覺神經(jīng)電位波(SNAP)；雙腓腸神經(jīng)SNAP波幅明顯下降伴感覺神經(jīng)傳導速度(SCV)明顯減慢；四肢運動神經(jīng)傳導均正常，針極肌電圖未及異常；四肢交感皮膚反應(SSR)未引出。

入院后完善血、尿、便三大常規(guī)，生化、凝血常規(guī)、甲狀腺功能、糖化血紅蛋白、腫瘤指標、血清蛋白電泳、全譜維生素(包括維生素B12、葉酸)、自身免疫性疾病抗體譜均正常。前列腺超聲示增生并鈣化。胸腹部CT：右肺下小結節(jié)。頭頸MRI：兩側腦室旁腔隙性梗死，頸椎、胸椎退行性病變。PET-CT：縱隔左肺動脈旁淋巴結腫大， 氟脫氧葡萄糖(FDG)攝取增高，擬首先考慮炎性或肉芽腫性淋巴結，腫瘤病變所致轉移淋巴結不能完全除外；兩側胸膜增厚。直腸及乙狀結腸局部壁略厚，F(xiàn)DG攝取增高。腸鏡：未見明顯異常。唇腺活檢正常。

住院期間行腰穿：腦脊液外觀無色、透明，壓力120 mmH2O，細胞計數(shù) 0.001×109/L，潘氏試驗(+)，蛋白質(zhì) 1.76 g/L，葡萄糖、氯化物正常。腦脊液抗Hu抗體(+)，血清抗Hu抗體(++)，腦脊液及血清抗神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(-)。血清內(nèi)因子抗體(-)。1月后復查胸部CT：左肺門占位待排。病人及家屬拒絕穿刺活檢?？紤]副腫瘤性感覺神經(jīng)元病。予丙種球蛋白治療，病情無改善。

2 討論

神經(jīng)系統(tǒng)副腫瘤綜合征(PNS)是一組由惡性腫瘤遠隔效應引起的交叉免疫反應而導致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，臨床表現(xiàn)多樣，而副腫瘤性感覺神經(jīng)元病(PSND)是PNS最常見的首發(fā)表現(xiàn)[1]。PSND病程可為亞急性或慢性，大多數(shù)病人早期表現(xiàn)為步態(tài)不穩(wěn)，逐漸發(fā)展至明顯的共濟失調(diào)；突出癥狀為各種感覺減退或消失，多為不對稱或多灶性，本體感覺喪失可導致假性手足徐動癥、手部動作笨拙及辨物不能等；部分病人累及自主神經(jīng)系統(tǒng)，可表現(xiàn)為胃腸道癥狀、體位性低血壓等；查體可見四肢腱反射減弱或消失，四肢肌力及肌張力基本正常，晚期累及脊髓時可出現(xiàn)肌張力障礙。本例病人為老年男性，亞急性起病，病情呈進行性加重無緩解，主要表現(xiàn)為四肢軀體廣泛的感覺減退或消失，由左手進展到雙側，上肢重于下肢，合并排便困難等自主神經(jīng)受累表現(xiàn)；查體見四肢肌力正常，四肢腱反射消失，深淺感覺障礙，感覺性共濟失調(diào)，并可及手部假性手足徐動癥。

感覺神經(jīng)元病(SNN)由于累及背根神經(jīng)節(jié)中的感覺神經(jīng)元，是一種非長度依賴的周圍神經(jīng)病，其電生理檢查表現(xiàn)為感覺傳入纖維受損為主，感覺神經(jīng)動作電位波幅下降或消失，運動神經(jīng)傳導基本正常。本例病人電生理結果提示，廣泛的感覺神經(jīng)動作電位缺失而運動神經(jīng)傳導基本正常，考慮后根神經(jīng)節(jié)-感覺神經(jīng)元病變或多發(fā)性感覺軸索性神經(jīng)病變可能。由于病變不對稱，上肢重于下肢，考慮感覺神經(jīng)元病變[2]。SSR未引出，提示自主神經(jīng)病變。

SNN目前發(fā)病機制尚不明確，可能與T細胞介導的背根神經(jīng)節(jié)(DRG)的直接炎性損傷、抗體介導的體液免疫反應及線粒體DNA復制異常[3]等相關，可分為特發(fā)性和獲得性[2]。有50%的SNN無明確誘因，稱為特發(fā)性SNN。獲得性SNN根據(jù)其發(fā)病原因可分為副腫瘤性、免疫性、遺傳性、營養(yǎng)代謝性、中毒性、感染性。本例病人免疫指標無異常，唇腺活檢正常，排除免疫疾??；肌電圖F波正常，神經(jīng)節(jié)苷脂抗體(-)，不支持變異型慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP)[4]；肌電圖為不對稱、非長度依賴性感覺傳導異常，不符合營養(yǎng)代謝性、中毒性周圍神經(jīng)病。該病人老年發(fā)病，病情進展迅速，長期大量吸煙史，影像學檢查提示肺部占位可能，PET-CT提示縱隔左肺動脈旁淋巴結腫大，F(xiàn)DG攝取增高，血清及腦脊液抗Hu抗體(+)[5]，考慮PSND。

目前認為，在血清和(或)腦脊液中發(fā)現(xiàn)特異性的抗神經(jīng)元抗體，有助于我們早期診斷PNS和特定的腫瘤。已經(jīng)明確的典型抗體有：抗Hu、Yo、Ri、cv2/CRMP5、Ma、Ta、amphiphysin抗體等。本例病人抗Hu抗體(+)，抗Hu抗原是神經(jīng)元細胞核中一種相對分子量為38 000的蛋白，該蛋白在小腦普肯耶細胞和后根神經(jīng)節(jié)的感覺神經(jīng)元中表達水平較高，因此這些部位易成為抗Hu抗體攻擊的靶點[6]。目前細胞內(nèi)抗Hu抗原抗體反應導致感覺神經(jīng)元死亡的機制還在研究中，有研究認為主要組織相容性復合體(MHC)Ⅰ型的腫瘤分子作為呈遞抗原誘導T細胞反應，從而觸發(fā)Hu抗體攻擊[6-7]。周立新等[8]研究發(fā)現(xiàn)，在陽性的副腫瘤抗體中抗Hu抗體陽性檢出率最高，相關腫瘤以肺癌(尤以小細胞肺癌)為主。因此，抗Hu抗體對發(fā)現(xiàn)腫瘤具有較高的特異性和敏感性[9]。在部分PNS病人中，從出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀到發(fā)現(xiàn)腫瘤最長為5年[8]，根據(jù)Graus等[10]在2004年提出的PNS的診斷標準中，對于可以檢測到特征性抗體的病人，即使沒有發(fā)現(xiàn)腫瘤也可明確診斷，但需要持續(xù)的臨床隨訪。

目前針對PNS的治療主要是針對原發(fā)腫瘤本身的治療；針對PNS的免疫抑制治療往往無效,甚至有時會加重癥狀。盡早識別原發(fā)病并進行治療才能減少不可逆的神經(jīng)損傷的發(fā)生。

綜上所述，抗Hu抗體陽性相關的PSND是一種較為典型的副腫瘤綜合征。該病人主要表現(xiàn)為各種感覺的缺失，并出現(xiàn)感覺性共濟失調(diào)，肌電圖表現(xiàn)為非長度依賴性感覺傳入纖維軸索受損。PSND常先于腫瘤的發(fā)現(xiàn)，在診斷上有一定的困難，早期血清或腦脊液副腫瘤綜合征相關自身抗體的檢測可幫助早期診斷。因腫瘤常常晚于神經(jīng)系統(tǒng)綜合征的發(fā)生，常采取PET-CT及持續(xù)跟蹤，可早期發(fā)現(xiàn)腫瘤、早期診斷，提高病人預后。