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        PD-1抑制劑介導(dǎo)內(nèi)分泌不良反應(yīng)報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

        2021-12-04 09:46:54談玖婷付聿明吳祥沈德峰劉婧周佩華劉超
        實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2021年5期

        談玖婷 付聿明 吳祥 沈德峰 劉婧 周佩華 劉超

        免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICPIs)的出現(xiàn)是近年來(lái)腫瘤治療領(lǐng)域的重大突破,這類(lèi)分子通過(guò)阻斷細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞抗原4(CTLA-4)、程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)或其配體(PD-L1)來(lái)調(diào)節(jié)抑制性免疫應(yīng)答。但免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events, irAEs)越來(lái)越受到人們的重視。免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌系統(tǒng)不良反應(yīng)在臨床應(yīng)用中并不是最常見(jiàn)的,內(nèi)分泌腺體組織在遭到破壞后出現(xiàn)的癥狀不典型,多數(shù)病人病程隱匿,可能導(dǎo)致不可逆的腺體受損,遺留永久性功能缺失,少部分病人可能以內(nèi)分泌危象為首發(fā)癥狀[1]。因此,內(nèi)分泌irAEs需要得到腫瘤科醫(yī)師及內(nèi)分泌科醫(yī)師的更多關(guān)注。本文回顧性分析4例老年腫瘤病人接受PD-1抑制劑帕博利珠單抗治療后出現(xiàn)的irAEs,以期在今后的臨床工作中提高對(duì)irAEs的認(rèn)識(shí)。

        1 病例資料

        1.1 病例1 病人男,66歲,有高血壓病史,BMI為26.5,2017年12月行“胃癌根治術(shù)”,術(shù)后病理示胃竇黏液腺癌,低分化。術(shù)后化療,2019年6月接受帕博利珠單抗200 mg,每21 d注射1次。首次使用前甲狀腺功能(甲功)、皮質(zhì)醇水平正常,抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAB)為11.7 U/mL(參考值為0~9 U/mL),抗甲狀腺球蛋白抗體(TgAB)及促甲狀腺激素受體抗體(TRAB)陰性。2019年11月,病人出現(xiàn)精神萎靡、全身乏力、惡心、嘔吐等癥狀,無(wú)明顯頭暈、頭痛、視野缺損。免疫治療后143 d復(fù)查上午8:00(8AM)皮質(zhì)醇為0.18μg/dL、8AM促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)為1.3 pg/mL,促甲狀腺激素(TSH)為36.73 pmol/L,游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)為2.36 pmol/L,游離甲狀腺素(FT4)為3.79 pmol/L,TPOAB為19.4 U/mL,其余激素水平無(wú)明顯異常。垂體MRI平掃+增強(qiáng)未顯示有轉(zhuǎn)移或炎癥跡象,甲狀腺彩超提示內(nèi)部回聲不均。診斷與治療:病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的垂體炎累及垂體-腎上腺軸,原發(fā)性甲狀腺功能減退癥(甲減);免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度評(píng)估按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所《不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行,評(píng)估不良反應(yīng)為2級(jí),予以潑尼松7.5 mg/d 口服及左旋甲狀腺素(L-T4)50μg/d口服,暫停帕博利珠單抗。隨訪:經(jīng)激素替代治療后,病人癥狀逐步緩解,3周后復(fù)查甲功提示藥物過(guò)量,予以L-T4減量,甲狀腺抗體滴度無(wú)進(jìn)一步升高;隨訪4個(gè)月,予潑尼松5 mg/d,L-T425μg/d維持替代治療。

        1.2 病例2 病人男,70歲,有高血壓病史,BMI為31.6,2011年9月行“左胸探查術(shù)”,術(shù)后病理示左下肺中央型腺鱗癌,中-低分化。2019年8月接受帕博利珠單抗200 mg,每21 d注射1次。首次使用前甲功、皮質(zhì)醇水平正常,相關(guān)抗體陰性。治療2個(gè)月后評(píng)估疾病穩(wěn)定。2019年11月起,病人出現(xiàn)頭暈、記憶力減退、乏力等不適,無(wú)明顯頭痛、視力損害、怕熱、多汗。免疫治療后82 d復(fù)查8AM 皮質(zhì)醇為1.11μg/dL、8AM ACTH為0.55 pg/mL,TSH為0.15 pmol/L,F(xiàn)T3為6.51 pmol/L,F(xiàn)T4為19.32 pmol/L,甲狀腺相關(guān)抗體陰性,Na+為132 mmol/L,其余電解質(zhì)、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、性激素水平無(wú)明顯異常。垂體MRI平掃+增強(qiáng)及甲狀腺彩超未見(jiàn)明顯影像學(xué)異常。診斷與治療:病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的垂體炎,累及垂體-腎上腺軸;原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢);評(píng)估垂體炎為2級(jí),原發(fā)性甲亢為1級(jí),予以潑尼松7.5 mg/d,暫停帕博利珠單抗治療。隨訪:予以替代治療后病人癥狀好轉(zhuǎn),潑尼松劑量降低至5 mg/d;未予以干預(yù)的情況下,甲功逐步恢復(fù)至正常范圍,甲狀腺抗體持續(xù)為陰性。病人于2020年1月死于肺栓塞后多臟器功能衰竭。

        1.3 病例3 病人男,64歲,BMI為22.4,2018年1月行“食管癌根治術(shù)”,術(shù)后病理示胃鱗癌。2019年4月接受帕博利珠單抗100 mg,每21 d注射1次。首次使用前甲功正常,TPOAB為89.42 U/mL,TgAB為201.4 U/mL(參考值為0~4 U/mL),TRAB正常,治療期間病人無(wú)明顯加重的乏力、納差等不適,治療后70 d復(fù)診TSH為17.04 pmol/L,F(xiàn)T3為4.35 pmol/L,F(xiàn)T4為8.42 pmol/L,甲狀腺彩超提示內(nèi)部回聲不均。其余激素水平無(wú)明顯異常。診斷與治療:病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的原發(fā)性亞臨床甲減;評(píng)估為2級(jí),予以L-T425μg/d替代治療基礎(chǔ)上,繼續(xù)聯(lián)合原免疫治療方案。隨訪:目前病人已完成腫瘤免疫治療13個(gè)療程,評(píng)估病情部分緩解;前2個(gè)月TSH水平有所好轉(zhuǎn),但隨療程增加,相同劑量L-T4治療下,TSH水平逐步升高,192 d復(fù)查T(mén)SH為19.95 pmol/L,TPOAB為157.1 U/mL,TgAB為473.6 U/mL,較基線升高,不除外遺留永久性損傷可能;隨訪7個(gè)月,予L-T450μg/d維持替代治療中。

        1.4 病例4 病人男,61歲,BMI為26.2,2019年6月行“肺癌根治術(shù)”,術(shù)后病理示肺鱗癌,低分化。同年11月接受帕博利珠單抗200 mg,每21 d注射1次。首次使用前甲功正常,但甲狀腺抗體未查。治療75 d后病人出現(xiàn)乏力不適、納差加重,查T(mén)SH為25.56 pmol/L,F(xiàn)T3為4.27 pmol/L,F(xiàn)T4為9.38 pmol/L,TPOAB為24.3 U/mL,TgAB及TRAB正常,甲狀腺彩超提示內(nèi)部回聲不均。其余激素水平無(wú)明顯異常。診斷與治療:病因考慮為PD-1抑制劑介導(dǎo)的原發(fā)性亞臨床甲減;評(píng)估為2級(jí),予以L-T425μg/d替代治療,繼續(xù)免疫治療。隨訪:病人乏力癥狀改善;隨訪2個(gè)月,治療后133 d復(fù)查T(mén)SH為10.71 pmol/L,F(xiàn)T3為3.22 pmol/L,F(xiàn)T4為9.65 pmol/L,TPOAB為25.7 U/mL,仍予L-T425μg/d維持替代治療中。

        2 討論

        老年腫瘤病人具有許多不同于年輕腫瘤病人的生理和病理特點(diǎn),如老年人器官老化,生理功能逐漸減退,機(jī)體免疫能力和調(diào)節(jié)能力下降;加之多數(shù)老年人患有多種疾病,多重用藥情況不可避免;老年病人肝腎功能、體脂變化可顯著改變藥物的分布、代謝和排泄。這些特點(diǎn)使得一些藥物在老年病人中使用時(shí)更可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。加之老年腫瘤病人確診時(shí)多為中晚期,以藥物(化療或分子靶向藥物)治療為主的非手術(shù)治療地位尤為突出[2]。

        免疫介導(dǎo)的內(nèi)分泌疾病可發(fā)生于任何一個(gè)或多個(gè)內(nèi)分泌組織,引起腺體破壞和下游靶器官的功能障礙[3],導(dǎo)致病人臨床癥狀廣泛,與歸因于腫瘤疾病的癥狀(如乏力、納差等)相似。垂體炎時(shí),垂體MRI可能會(huì)表現(xiàn)為垂體的彌漫性增大,但MRI結(jié)果正常時(shí)并不能完全排除,本研究中病例1和2的垂體MRI均未見(jiàn)垂體異常。既往報(bào)道PD-1/L1引起的垂體炎,特別是僅出現(xiàn)孤立性ACTH缺乏時(shí),可能并不會(huì)引起垂體影像學(xué)改變[4]。另一方面,內(nèi)分泌irAEs中位時(shí)間高度可變,從42 d到5.5個(gè)月不等,部分病例甚至出現(xiàn)在21個(gè)月[1, 3, 5]。因此病人接受免疫治療后,若發(fā)生irAEs,不論是癥狀、影像學(xué)檢查均有可能導(dǎo)致漏診、誤診,值得臨床醫(yī)師重視。

        ICPIs所介導(dǎo)的irAEs有一定的差異。本報(bào)道中PD-1抑制劑帕博利珠單抗導(dǎo)致病例1和2發(fā)生垂體炎,且為孤立的ACTH缺乏,4個(gè)病例均發(fā)生原發(fā)性甲狀腺功能異常(thyroid dysfunction,TD),3例為原發(fā)性甲減,1例為原發(fā)性甲亢。有研究顯示,單藥治療時(shí)CTLA-4抑制劑(主要為伊匹單抗)更易引起垂體炎,而TD在PD-1/L1抑制劑中更為常見(jiàn)[6]。Barroso-Sousa等[7]的薈萃分析顯示,對(duì)比PD-L1抑制劑,PD-1 抑制劑具有更高的導(dǎo)致甲亢的風(fēng)險(xiǎn);CTLA-4抑制劑及PD-1/L1抑制劑聯(lián)用時(shí),各類(lèi)irAEs發(fā)病率均比單藥治療高。另有Faje等[8]回顧性研究顯示,垂體炎中,垂體前葉比后葉更易受累;與接受CTLA-4抑制劑治療的病人相比,接受PD-1抑制劑治療的病人中孤立的ACTH缺陷更為普遍。這些差異提示免疫應(yīng)答的復(fù)雜性,不同的ICPIs可能具有不同的作用機(jī)制,接受相同類(lèi)型ICPIs的病人同樣可以引起不同的應(yīng)答,這些可能與多種因素有關(guān),如CTLA-4在垂體中的異位表達(dá)、甲狀腺組織表達(dá)PD-L1分子、分別激活效應(yīng)T細(xì)胞的能力、抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用及補(bǔ)體通路的激活、病人本身基因多態(tài)性等[5-7]。

        對(duì)于免疫介導(dǎo)垂體炎是否繼續(xù)使用免疫治療仍有爭(zhēng)議。以2020年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南為代表的學(xué)者推薦2級(jí)及以上垂體炎的病人在癥狀緩解至1級(jí)前,應(yīng)暫停使用免疫治療[3, 9]。另一部分學(xué)者認(rèn)為免疫介導(dǎo)的垂體炎與原發(fā)性垂體炎相比,垂體增大可能更輕,甚至是短暫的和具有自限性的,如前文所述中PD-1抑制劑可能不會(huì)引起垂體增大,且垂體增大后幾乎均可以恢復(fù),因此1級(jí)及多數(shù)2級(jí)不良反應(yīng)的病人在合理激素替代治療基礎(chǔ)上可繼續(xù)使用免疫治療,僅在垂體增大出現(xiàn)占位效應(yīng)或內(nèi)分泌危象時(shí)需暫停免疫治療[10-11]。

        ICPIs治療后內(nèi)分泌腺體損傷的恢復(fù)在不同的報(bào)道中具有一定的差異。垂體損傷后的腎上腺軸少有恢復(fù),而在報(bào)道中,多達(dá)50%~60%的性腺軸或甲狀腺軸損傷可以得到緩解[6, 10]。多數(shù)情況下,使用ICPIs治療后引起的為破壞性甲狀腺炎,故甲亢及甲減是同一病理下的不同臨床表現(xiàn)。甲狀腺毒血癥通常有自限性,并可能轉(zhuǎn)為甲減,甲減的病人多數(shù)需要終身進(jìn)行激素替代治療[7]。

        器官特異性抗體(例如針對(duì)腎上腺、甲狀腺、胰腺等的抗體)的陽(yáng)性可能與器官損傷有關(guān)[5]。在本報(bào)道中,均明確累及甲狀腺,其中病例1、3、4在ICPIs治療前抗體陽(yáng)性。部分理論支持ICPIs可以通過(guò)不同機(jī)制提高預(yù)先存在抗體或炎性細(xì)胞因子的水平,或者通過(guò)提高針對(duì)腫瘤以及健康組織中存在的抗原T細(xì)胞活性來(lái)誘導(dǎo)irAEs[12]。目前,雖然臨床證據(jù)提示器官特異性抗體可能與內(nèi)分泌irAEs有關(guān),但機(jī)制不明,且這種關(guān)聯(lián)并未能完全得到論證。腫瘤與人類(lèi)白細(xì)胞抗原(HLA)表位的交叉也可能是導(dǎo)致內(nèi)分泌irAEs的病因之一[13]。有研究為了測(cè)試自身免疫性疾病的遺傳易感性與irAEs是否相關(guān),對(duì)ICPIs治療后累及多腺體的病人進(jìn)行HLA單倍體分析,發(fā)現(xiàn)后者不是預(yù)測(cè)內(nèi)分泌irAEs的可靠方法[11]。目前尚未發(fā)現(xiàn)用于預(yù)測(cè)內(nèi)分泌irAEs的明確遺傳學(xué)或臨床工具,在這一方面仍值得進(jìn)一步探究。

        由于老年腫瘤病人的特殊性,導(dǎo)致其耐受性較年輕病人低,治療方案選擇受到限制。ICPIs通過(guò)改善腫瘤病人免疫狀態(tài)的策略在老年病人中也可獲得一定的療效。隨著ICPIs治療的普及,內(nèi)分泌irAEs也越來(lái)越受到重視,鑒于其病程的隱匿及預(yù)后的潛在不可逆性,建議在免疫治療開(kāi)始時(shí)即評(píng)估基礎(chǔ)激素水平。目前雖未發(fā)現(xiàn)明確的預(yù)測(cè)指標(biāo),但由于器官特異性抗體與內(nèi)分泌irAEs發(fā)病可能存在相關(guān)性,本文建議有條件的病人可以在治療前完善相關(guān)抗體檢測(cè),以期評(píng)估內(nèi)分泌irAEs的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),各類(lèi)irAEs的發(fā)病中位時(shí)間高度可變,治療全過(guò)程中都需警惕可疑癥狀,避免內(nèi)分泌危象的發(fā)生。

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