李虹敏，張躍，袁夢，李廣平

(天津市心血管病離子與分子機能重點實驗室 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院心臟科 天津心臟病學研究所，天津 300211)

前列腺素(prostaglandins，PGs)是一類由花生四烯酸合成的存在于動物和人體中的具有多種生理活性的脂類化合物。1934年，V Eule[1]首次從人、猴、羊的前列腺中分離出PGs。研究證明，幾乎所有的細胞和組織均能產生PGs，目前已發(fā)現(xiàn)10余種PGs；PGs由20個碳原子組成，因此PGs也被稱為二十碳酸類或前列腺素類化合物，PGs按五碳環(huán)或側鏈不飽和鍵位置或取代基等結構上的不同而分為不同類型，不同類型的PGs具有不同的功能；PGs的半衰期較短(1～2 min)，主要經肝臟和肺臟迅速降解，PGs合成后迅速從細胞中釋放出來，并以自分泌或旁分泌的方式與鄰近的特定膜受體結合[2]。PGs具有廣泛的生理作用，在一系列細胞活動中發(fā)揮重要作用，如介導細胞的分化、增殖和凋亡等[3-5]，同時在胃腸道功能調節(jié)、血小板聚集、呼吸系統(tǒng)、神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)平衡和生殖、分娩中發(fā)揮重要作用[6-8]。另外，PGs還參與癌癥、炎癥、多種心血管疾病的病理過程[9-10]?，F(xiàn)就PGs在心臟纖維化中的作用予以綜述。

1 花生四烯酸代謝產物PGs

花生四烯酸是人體重要的必需脂肪酸?；ㄉ南┧嵩谏矬w內主要以磷脂的形式存在于細胞膜上，在維持機體細胞膜的結構與功能方面具有重要作用。哺乳動物體內的花生四烯酸通常是通過亞油酸的代謝獲得。食品來源的亞油酸被去飽和產生γ-亞麻酸，然后通過延長碳鏈和再去飽和產生花生四烯酸，當細胞膜受到刺激時，花生四烯酸在磷脂酶A2的催化下從細胞膜磷酸酯池中釋放出來，經環(huán)加氧酶(cyclooxygenase，COX)、脂加氧酶和細胞色素P450三種主要途徑代謝合成PGs、白三烯、血栓素等類二十烷相關產物[11]。PGs主要由COX途徑產生，COX主要包括COX-1和COX-2兩種同工酶，分別由不同的基因編碼，其中COX-1為結構型，主要存在于血管、胃、腎等組織，參與調節(jié)血小板聚集、胃黏膜血流量、血管收縮、胃黏液分泌和腎功能等，維持細胞、組織和器官生理功能的穩(wěn)定[7]；而COX-2為誘導型，細胞膜被各種損傷性化學、物理和生物因子激活后，細胞膜磷脂被磷脂酶A2水解，產生花生四烯酸，然后在COX-2催化作用下轉變?yōu)镻Gs中間代謝產物，再經相對應的PGs合成酶生成PGs[12]。

PGs合成酶主要包括PGI2合成酶、PGE2合成酶、PGF2α合成酶、PGD2合成酶以及血栓素A2(thromboxane A2，TXA2)合成酶等，這些合成酶分別負責PGI2、PGE2、PGF2α、PGD2和TXA2的合成[13]。每種PGs均有特定的受體，PGs受體是細胞表面7次跨膜受體的亞家族，屬于跨膜G蛋白偶聯(lián)受體家族[14]。PGs受體包括PGD2受體DP1和DP2，PGE2受體EP1、EP2、EP3和EP4，PGF2α受體FP，PGI2受體IP以及TXA2受體TP[11]。這些受體可激活不同的下游信號通路，因此在各種生理、病理過程中發(fā)揮不同的功能。如EP2、EP4、DP1和IP受體可激活環(huán)腺苷酸信號通路，而EP3和DP2受體可抑制環(huán)腺苷酸信號通路；EP1、FP和TP受體主要激活蛋白激酶C和鈣離子信號通路；TP和EP3受體可以激活小G蛋白Rho激酶信號通路；EP2和EP4受體可以激活磷脂酰肌醇-3-激酶和β-arrestins信號通路[15]。非甾體抗炎藥具有消炎、解熱和鎮(zhèn)痛的作用，主要通過抑制COX活性的來減少PGs的合成[11]。目前研究發(fā)現(xiàn)，PGs不僅在炎癥、動脈粥樣硬化、血栓形成中發(fā)揮重要作用，還參與癌癥、新生血管、心臟纖維化等病理過程[6-8,11]。

2 心臟纖維化的發(fā)生機制

任何器官的損傷及病變均會引發(fā)一系列復雜的細胞和分子反應，最終導致組織纖維化。纖維化在短期內具有適應性，但持續(xù)時間較長則逐漸形成瘢痕，最終導致細胞功能障礙和器官衰竭。纖維化一般分為四個階段：第一階段是啟動反應，由器官的原發(fā)性損傷所驅動；第二階段是效應細胞的活化；第三階段是細胞外基質(extracellular matrix，ECM)的加工；第四階段是ECM的動態(tài)沉積和再吸收的減少。其中，后三個階段相互重疊，共同促進纖維化的進展，最終導致終末器官衰竭[16]。成纖維細胞和肌成纖維細胞是纖維化的關鍵效應細胞，也是合成ECM的關鍵場所。

心臟受到損傷后會發(fā)生結構和功能重構，其核心是心肌細胞的肥大和ECM過度沉積[17]。以膠原蛋白為主的ECM在心肌組織間隙中過度沉積稱為心肌纖維化。心肌組織中包含幾種細胞類型，其中成纖維細胞和心肌細胞是構成心肌最重要的細胞類型，且數(shù)量最多；其次是心肌組織中的血管細胞(平滑肌細胞、內皮細胞和周細胞)；數(shù)量較少的是肥大細胞和巨噬細胞[18]。心臟成纖維細胞在心肌纖維化過程中發(fā)生增殖、活化，進而轉化為肌成纖維細胞，而肌成纖維細胞表達α-平滑肌肌動蛋白，且具有更強的增殖、遷移以及分泌細胞因子、生長因子和ECM的能力，因此肌成纖維細胞是心肌纖維化過程中最重要的效應細胞，也是維持體內ECM蛋白平衡的主要細胞類型[19]。目前認為，除成纖維細胞是肌成纖維細胞的主要來源外，循環(huán)中的骨髓祖細胞、單核細胞、纖維細胞和內皮間質轉化也是肌成纖維細胞的重要來源[20]。

動物結締組織的主要成分是膠原蛋白，膠原蛋白是一種功能性蛋白，在哺乳動物體內含量最多、分布最廣，占蛋白質總量的25%～30%[21]。膠原蛋白種類較多，常見的類型為Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅴ型和Ⅺ型。Ⅰ型和Ⅲ型膠原是心肌膠原的主要類型，其中Ⅰ型膠原約占心肌膠原總數(shù)的85%，在心肌膠原中所占比例最大，且纖維粗大、堅硬、抗拉能力強，用于保持心室壁的強度；Ⅲ型膠原在心肌膠原中約占11%，纖維細，彈性和延展性大，對保持心室壁的彈性具有重要作用；膠原蛋白濃度異常升高、膠原比例失衡或排列紊亂均會加重心肌纖維化，導致順應性降低和心室壁僵硬度增加，從而導致心臟舒張功能障礙，但位于心臟表面的冠狀動脈周圍的纖維化則可使血管壁增厚、彈性降低，使心肌細胞的血液供應減少，促進心肌細胞的肥大或壞死[22]。

目前心臟纖維化已成為心血管領域研究的熱點。心臟纖維化與心律失常、心功能不全甚至心源性猝死密切相關，成為心血管疾病的主要誘因。因此，未來應深入了解心臟纖維化形成的病理過程，探索新的分子機制，尋找有效的治療靶點。

3 PGs與心臟纖維化

PGs與特定受體結合后，可介導細胞增殖、分化和凋亡等一系列細胞活動，同時在調節(jié)女性生殖功能、分娩、血小板聚集以及心血管系統(tǒng)平衡中發(fā)揮關鍵作用。研究發(fā)現(xiàn)，PGs與肺纖維化、腎臟纖維化等相關[23-24]。

3.1PGI2PGI2是一種小分子活性物質，在COX、PGI2合成酶作用下由花生四烯酸催化生成。PGI2合成酶是內皮細胞中最豐富的PGs合成酶，其表達水平是其他PGs合成酶的5～100倍；PGI2存在于平滑肌細胞、血小板、內皮細胞、心肌細胞及心肌成纖維細胞等，是最豐富的內皮類花生四烯酸，PGI2在人和動物中表達水平均高于其他PGs[25]。PGI2中的6-酮-PGF1α(6-keto-PGF1α)是一種穩(wěn)定代謝物，可以通過測量6-酮-PGF1α的濃度來反映體內PGI2的水平。目前研究認為，PGI2可通過激活細胞膜上的IP達到調節(jié)血管擴張、改善血流的目的[25-26]。給予外源性PGI2或類似物可有效減輕心肌缺血再灌注損傷，而IP基因敲除型小鼠的心肌缺血再灌注損傷加重；此外，與野生型小鼠相比，IP基因敲除型小鼠行左冠狀動脈前降支結扎術后心肌梗死面積增大[27]。亦有研究顯示，心力衰竭時PGI2合成增加，而IP基因敲除型小鼠行主動脈縮窄術 2～4周后，其心臟與體重比、心肌組織中腦鈉肽信使RNA表達水平及心室纖維化程度均較野生型小鼠升高[28]，上述結果提示PGI2可能在心肌缺血及心臟重構中發(fā)揮保護作用。

PGI2除通過細胞膜上的IP發(fā)揮生物學作用外，還可通過與其內源性的胞內受體過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)β/δ結合調節(jié)某些基因的轉錄[29]。PPARβ/δ是PPAR家族中分布最廣的成員，但其在不同組織器官中的生理功能目前尚不明確。有研究發(fā)現(xiàn)，應用cre-loxP系統(tǒng)特異性敲除心肌細胞PPARβ/δ后，心肌細胞脂肪酸氧化酶的活力降低，心肌病發(fā)病率升高[30]，提示PPARβ/δ在心肌脂質代謝過程中發(fā)揮重要作用。PPARβ/δ在心肌纖維化中是否發(fā)揮作用還有待進一步研究。

3.2TXA2TXA2是由血小板微粒體合成并釋放的一種具有強烈促進血管收縮和血小板聚集的生物活性物質。TXA2的受體主要有兩種，即TPa和TPb，TXA2是TP最有效的興奮劑。TXA2與PGI2是心血管系統(tǒng)主要的PGs。PGI2作為TXA2的生理性拮抗劑，與TXA2共同維持心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。有研究報道，缺乏PGI2受體的小鼠會發(fā)生鹽敏性高血壓、心肌肥大和嚴重的心肌纖維化；同時，缺失TXA2(TP)受體不能阻止高血壓的發(fā)生，但IP、TP雙敲除可改善心肌肥厚，防止纖維化[26]。在多種心血管疾病(不穩(wěn)定型心絞痛、心肌缺血、腦血管痙攣、妊娠高血壓疾病等)和先天性心臟病患者以及動物模型中均發(fā)現(xiàn)了TXA2表達增加[27]。可見，TXA2和PGI2在調節(jié)血小板活化、維持動態(tài)平衡方面發(fā)揮重要作用。目前有關TXA2與心臟纖維化關系的研究較少，兩者是否以一種相互依賴、相互調節(jié)的關系參與心房顫動的發(fā)病機制和進程還有待進一步研究。

3.3PGE2PGE2也是人體內最豐富的PGs之一。PGE2在許多器官中具有多種生物學效應，在生理條件下可維持血壓等局部穩(wěn)態(tài)，但PGE2的作用依賴于其受體的激活。PGE2-EPs軸在心臟纖維化中的作用目前仍存在爭議。有研究發(fā)現(xiàn)，EP4敲除小鼠左心室缺血再灌注損傷后梗死面積顯著增大[31]，而激活EP4可顯著改善缺血再灌注損傷后左心室的功能[32]。Wang等[33]發(fā)現(xiàn)，在主動脈縮窄致心肌肥厚的小鼠模型中給予EP4激動劑可改善小鼠心臟收縮功能，減慢心肌纖維化的進程。Liu等[34]研究發(fā)現(xiàn)，與野生型16～18周齡胎鼠相比，敲除EP3受體的小鼠均出現(xiàn)了偏心性肥厚和心肌纖維化，且心功能也較野生型胎鼠差，表明PGE2-EP3是維持心臟正常生長發(fā)育所必需的。還有研究發(fā)現(xiàn)，PGE2可增加促纖維化蛋白的表達，包括α-平滑肌肌動蛋白、結締組織生長因子、纖維連接蛋白和膠原蛋白等[35]。提示PGE2可能誘發(fā)心臟纖維化，增加促纖維化基因和ECM的積聚。Harding和LaPointe[36]指出，PGE2通過p42/44促分裂原活化的蛋白激酶和蛋白激酶B信號通路調控細胞周期D3，刺激心臟成纖維細胞增殖。綜上所述，PGE2-EPs信號系統(tǒng)在心臟病理生理方面起重要作用，但目前對于PGE2的研究只專注于成纖維細胞而很少提及心肌細胞或炎癥細胞的浸潤。

3.4PGF2α近年來PGF2α越來越受到人們的關注，F(xiàn)P是PGF2α的特異性受體。研究發(fā)現(xiàn)，PGF2α與FP結合不僅可激活蛋白激酶C和Rho激酶信號通路，還可抑制磷脂酰肌醇-3-激酶的活性[37]。據(jù)報道，PGF2α可促進心肌肥大[38]。PGF2α可以直接作用于心肌成纖維細胞，促進心肌細胞增殖和膠原的合成，導致心肌纖維化形成，且其作用獨立于轉化生長因子-β1[39-40]。有報道顯示，PGF2α可作用于基質金屬蛋白酶和膠原蛋白，從而發(fā)揮促纖維化的作用[41]。

3.5PGD2心肌纖維化也是一種慢性炎癥過程。PGD2分別通過G蛋白偶聯(lián)受體DP1和DP2/Th2細胞趨化因子受體同源分子，在不同的生物系統(tǒng)中發(fā)揮促炎和抗炎作用[42]。有研究發(fā)現(xiàn)，DP1和DP2在小鼠的心肌細胞中表達，且PGD2衍生物對心血管系統(tǒng)有顯著影響[43]。還有研究發(fā)現(xiàn)，PGD2及其代謝產物15d-PGJ2通過與PPARγ結合誘導心房鈉尿肽分泌增加，抵抗心肌缺血再灌注損傷，并發(fā)揮抗炎作用，提示PGD2可能直接或間接參與心臟纖維化的形成過程，其下游的機制包括激活促分裂原活化的蛋白激酶、調節(jié)磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路[44]。

4 小 結

PGs作用廣泛，參與人體心血管系統(tǒng)多種生理病理過程。同時PGs受體類型多樣，相互反應且錯綜復雜，是一類活性較高的內源性物質，在維持心血管系統(tǒng)平衡中具有關鍵作用。目前，在動脈粥樣硬化、血栓性疾病、高血壓、血管重構等領域，關于PGs作用機制的研究較深入，但在心臟纖維化中的機制研究較少。雖然目前對于PGs在腎纖維化及肺纖維化中的研究較成熟，但仍存在爭議，這是因為不同種類的PGs與受體結合后可能存在相互影響，參與同一種疾病的某一病理過程。因此，未來有望通過PGs受體敲除小鼠和轉基因小鼠，進一步研究PGs代謝的相關通路和機制。