趙旭巖，隋欣

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院麻醉科，哈爾濱 150081)

心搏驟停的發(fā)病率與病死率在全球范圍內(nèi)均處于較高水平，需及時(shí)通過心肺復(fù)蘇(cardiopulmonary resuscitation，CPR)進(jìn)行搶救[1]。CPR可有效恢復(fù)心搏驟?；颊叩男穆屎妥灾骱粑?，但即使進(jìn)行了有效的CPR，患者仍有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)[2]。在我國，心搏驟?；颊叩纳媛实陀?7%[3]。相關(guān)研究認(rèn)為，除心臟功能損傷外，心搏驟停患者死亡的原因還包括早期不可逆的神經(jīng)功能損傷[4]。心搏驟停患者的成功蘇醒不僅取決于自主呼吸與循環(huán)的恢復(fù)，腦恢復(fù)也同樣具有關(guān)鍵作用，因此確切的腦保護(hù)措施也尤為重要。亞低溫治療(therapeutic hypothermia，TH)對于心搏驟?；颊叩纳窠?jīng)功能損傷療效確切。2005年，TH被美國心臟協(xié)會、心肺復(fù)蘇及心血管急救指南推薦為CPR后的腦復(fù)蘇方式[5]。相關(guān)研究證明，TH可顯著改善CPR后心搏驟?；颊叩纳窠?jīng)功能，且能夠提高患者的生存率[6]。TH治療方式主要包括局部使用冰袋、冷水浸泡、降溫毯等，通過物理方法達(dá)到體表降溫的目的，從而實(shí)現(xiàn)腦保護(hù)、心功能保護(hù)等作用[7]。但TH治療也存在一定缺陷，可導(dǎo)致患者寒戰(zhàn)、心血管效應(yīng)等不良反應(yīng)[8]。雖然TH對CPR后患者的療效確切，但TH在CPR后患者中的應(yīng)用普及率仍較低。現(xiàn)就TH在CPR后患者中的應(yīng)用進(jìn)展予以綜述。

1 TH對CPR的作用機(jī)制

1.1腦保護(hù) 腦死亡被認(rèn)為是CPR后心搏驟停患者高死亡風(fēng)險(xiǎn)的重要原因之一，積極采取相關(guān)措施減輕患者腦損傷是降低心搏驟?；颊卟∷缆实年P(guān)鍵[9]。心搏驟停可中斷腦部供血、阻礙腦部神經(jīng)元的能量代謝過程、增加自由基、誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使腦細(xì)胞發(fā)生繼發(fā)性缺血，最終導(dǎo)致再灌注損傷[10]。嚴(yán)重的腦損傷會對患者健康造成極大威脅，導(dǎo)致腦死亡，使患者進(jìn)入植物狀態(tài)甚至死亡。因此，探索及時(shí)、有效的腦保護(hù)措施極為重要。TH具有確切的腦保護(hù)作用，適用于CPR后患者的治療。嚴(yán)浩和李貝[11]研究發(fā)現(xiàn)，TH與CPR同時(shí)實(shí)施對心搏驟?；颊叩膿尵染哂蟹e極作用，腦保護(hù)作用更理想，且可提高患者的生存率。TH的腦保護(hù)機(jī)制主要包括：①通過減慢腦細(xì)胞新陳代謝減輕腦組織缺血缺氧，從而減少腦神經(jīng)元凋亡，達(dá)到腦保護(hù)目的[12]；②通過降低腦組織局部溫度減少腦細(xì)胞能量消耗，從而降低炎癥細(xì)胞的含量，保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元[13]。李國吾等[14]研究表明，TH可升高CPR后患者的格拉斯哥昏迷評分，降低病死率，證實(shí)TH具有積極的腦保護(hù)作用。TH的腦保護(hù)作用已在中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會神經(jīng)重癥協(xié)作組2015年發(fā)布的《神經(jīng)重癥低溫治療中國專家共識》中得到肯定，該指南推薦將TH用于CPR后患者[15]。但TH的最佳治療時(shí)機(jī)、治療方式目前尚不明確，TH在CPR后患者中的應(yīng)用仍未普及。如司金春等[16]研究探討TH的時(shí)機(jī)發(fā)現(xiàn)，TH開始時(shí)間越早，腦保護(hù)作用效果越好。魏捷等[17]對TH的方式進(jìn)行探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與體表降溫相比，體外血液冷凍效果更佳。因此，在未來應(yīng)繼續(xù)探討和明確TH治療的最佳時(shí)機(jī)和方式。

1.2心功能保護(hù) 心搏驟停會損傷心肌內(nèi)皮細(xì)胞，造成心肌缺血，導(dǎo)致心功能損害；同時(shí)，CPR治療期間阿托品、腎上腺素等藥物的使用也會誘導(dǎo)β腎上腺素能受體活化，使腎上腺素水平和血管收縮壓升高，增加心肌耗氧量，且心肌再灌注也可加重心肌損傷，導(dǎo)致心功能受損，因而CPR后患者常出現(xiàn)心肌功能障礙[18]。此外，心搏驟停后心肌細(xì)胞損傷可導(dǎo)致多個(gè)重要器官組織基礎(chǔ)代謝能力降低，而CPR再灌注損傷導(dǎo)致大量炎癥因子分泌，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)和器官組織損傷，形成惡性循環(huán)，甚至引起CPR后綜合征、肝腎彌漫性病變等[19]。杜蘭芳等[20]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，45%～60%的心搏驟?；颊咴谧灾餮h(huán)恢復(fù)后會發(fā)生不同程度的心功能障礙，進(jìn)一步造成血流動力學(xué)紊亂，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，在CPR后對患者實(shí)施合理干預(yù)，改善心功能、減輕心功能損傷程度尤為重要。蔣宇飛[21]研究顯示，給予CPR后患者TH聯(lián)合氧化樟腦注射液治療后，患者左心室射血分?jǐn)?shù)、心排血量以及心臟指數(shù)均高于僅采用氧化樟腦注射液治療的患者，且采用TH聯(lián)合氧化樟腦注射液治療患者的白細(xì)胞介素水平低于僅采用氧化樟腦注射液治療患者，說明TH治療可改善CPR后患者的心功能，下調(diào)炎癥因子水平。TH治療能夠通過抑制CPR治療后心搏驟停患者的炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)心肌對缺氧、缺血的耐受力，同時(shí)有利于調(diào)節(jié)患者微循環(huán)，減輕心肌缺血損傷，繼而發(fā)揮保護(hù)心肌功能的作用[22]。王齊兵等[23]研究表明，TH治療可改善心搏驟?；颊叩难?dú)庵笜?biāo)以及缺血、缺氧狀態(tài)，調(diào)節(jié)心肌酶和心功能指標(biāo)，減輕心肌損傷，繼而保護(hù)心功能，提高搶救的成功率，證明了TH在院外心搏驟?；颊邠尵戎械膽?yīng)用價(jià)值。但TH改善CPR后患者心功能的具體機(jī)制目前尚未明確，還需要未來進(jìn)一步開展大樣本、長時(shí)間研究的證實(shí)，以指導(dǎo)未來TH在CPR后患者中的合理應(yīng)用。

1.3肺功能保護(hù) 心搏驟?；颊咴贑PR后往往存在肺淤血、肺水腫等肺功能障礙，導(dǎo)致肺功能減退，而肺功能減退將影響患者的氣體交換功能，增加肺水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)(尤其是肺泡毛細(xì)血管間隙水腫)，導(dǎo)致低氧血癥、高碳酸血癥等合并癥的發(fā)生，進(jìn)一步加重病情，對預(yù)后產(chǎn)生不良影響[24]。此外，CPR后肺水腫的發(fā)生還會降低通氣功能，減少肺泡數(shù)量，使患者進(jìn)入缺氧狀態(tài)，誘發(fā)大量炎癥因子釋放，繼而影響患者恢復(fù)[25]。因此，臨床應(yīng)密切監(jiān)測CPR后患者的肺功能變化，并及時(shí)采取干預(yù)措施。劉延媛[26]研究發(fā)現(xiàn)，CPR后TH可顯著降低氣道峰壓和呼吸道阻力，改善肺通氣功能，減緩機(jī)體代謝，減少肺部負(fù)擔(dān)，而且有利于改善組織缺血再灌注，減輕肺損傷，具有一定的肺功能保護(hù)作用。TH能夠保護(hù)CPR后患者的肺功能，并通過多種機(jī)制發(fā)揮作用。一方面，TH可減輕缺血再灌注造成的繼發(fā)性損害，包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、氧化應(yīng)激、氧供需失衡等[27]；另一方面，TH治療可以減緩機(jī)體的代謝，改善肺靜態(tài)順應(yīng)性，減少肺部負(fù)擔(dān)，減輕肺損傷[28]。崔嵩等[29]通過動物實(shí)驗(yàn)探討了TH對急性呼吸窘迫綜合征犬肺功能的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，TH后急性呼吸窘迫綜合征犬肺血管通透性指數(shù)及血管外肺水指數(shù)均升高，肺靜態(tài)順應(yīng)性降低，說明TH可改善急性呼吸窘迫綜合征犬的肺血流動力學(xué)狀態(tài)和肺功能。但目前臨床關(guān)于TH對CPR后患者肺功能影響的相關(guān)研究較少且處于初期試驗(yàn)階段，還需要大量研究的證實(shí)。

1.4降低乳酸含量 心搏驟停后患者發(fā)生缺氧、缺血，導(dǎo)致腦細(xì)胞能量不足，故腦細(xì)胞需要通過糖酵解途徑獲取能量，因此增加了腦細(xì)胞中的乳酸合成分泌，而大量的乳酸會產(chǎn)生毒性，損傷腦細(xì)胞[30]。同時(shí)，心搏驟停后引起的腦損傷會促進(jìn)去甲腎上腺素、腎上腺素的分泌，刺激肌肉、肝臟等組織中的糖原分解，繼而增加血乳酸水平[31]。而TH具有降低血乳酸水平的效果，能夠顯著減輕因乳酸水平過高產(chǎn)生的毒性作用，TH通過低溫作用對腦細(xì)胞活動產(chǎn)生暫時(shí)性抑制作用，使腦細(xì)胞所需能量減少，以緩解腦細(xì)胞能量不足，從而減少糖酵解活動，降低乳酸水平，減輕乳酸對腦功能的損傷[32]。同時(shí)，低溫可以降低腦耗氧量和腦脊液壓力，如體溫降至30 ℃，腦耗氧量可降至正常的50%左右，腦脊液壓力降至正常的56%左右，以保證細(xì)胞能量代謝與腦血流的正常，從而降低顱內(nèi)壓力、減少乳酸堆積[33]。另外，TH可降低患者體溫、抑制腦脊液中的乙酰膽堿，有利于抑制缺血后急性高血壓反應(yīng)，具有血腦屏障保護(hù)作用，同時(shí)還可有效降低乳酸水平[34]。湯旭惠等[35]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TH+CPR治療10 d 心搏驟?；颊叩娜樗崴斤@著低于僅CPR治療患者[(0.32±0.21)mmol/L比(0.94±0.33)mmol/L]，說明TH具有降低血乳酸的作用。陶冉等[36]通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，低溫腎上腺素組大鼠CPR后4 h的血漿乳酸水平低于常溫腎上腺素組，證實(shí)TH的降乳酸作用確切。

2 TH的應(yīng)用

2.1TH的時(shí)間窗 一般認(rèn)為，TH開始時(shí)間越早，腦保護(hù)效果越好，在CA發(fā)病后6 h內(nèi)，通過合理的TH能夠達(dá)到最佳的療效，可極大限度地發(fā)揮TH的作用；在CA發(fā)病后24 h內(nèi)，行TH亦對CA患者預(yù)后具有積極作用[37]。趙萬勇等[38]通過動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TH 15 min組的療效高于TH 2 h組，而TH 4 h組顱腦創(chuàng)傷大鼠的療效與TH 2 h組相當(dāng)，表明適當(dāng)延遲TH的時(shí)間窗有利于減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，改善病情。李政榮等[39]研究發(fā)現(xiàn)，在不同時(shí)間窗內(nèi)，經(jīng)TH治療重型顱腦損傷大骨瓣減壓術(shù)后患者的效果也不同，與術(shù)后6～12 h時(shí)間窗組相比，術(shù)后36～48 h時(shí)間窗組患者腦水腫消退效果更好。目前對TH時(shí)間窗的選擇尚有爭議，臨床應(yīng)根據(jù)患者的具體情況進(jìn)行選擇。

2.2TH的降溫方式 TH的降溫方式主要包括藥物降溫、血液降溫、體腔降溫以及體表降溫等，各種方式各具利弊。藥物降溫通常使用氯丙嗪、復(fù)方氨林巴比妥注射液、對乙酰氨基酚等達(dá)到降溫目的，安全性較高，使用較為方便，但藥物降溫的效果有限，需要其他低溫技術(shù)的輔助。血液降溫是效果最好的降溫方式，可迅速降低體溫，但體溫變化不易控制，且可能存在較強(qiáng)的侵襲性。體腔降溫通過腹腔或胸腔灌注0.9%氯化鈉溶液達(dá)到降溫的目的，是手術(shù)過程中常用的降溫措施，但易引起心律失常、心室顫動等，對患者造成不良影響，危險(xiǎn)性較高。而體表降溫是最簡便、最常見的降溫方式，包括放置冰袋、使用TH治療儀等，安全性較高，但體表降溫時(shí)間較長，且體溫較難控制。王槐英等[40]研究顯示，顱內(nèi)感染伴高熱患者應(yīng)用TH治療儀降溫的有效率可達(dá)98.8%(88/89)，說明TH治療儀降溫效果較好。

3 TH的不良反應(yīng)

雖然TH療效較好，可有效恢復(fù)CPR后心搏驟?；颊叩哪X功能，但也會導(dǎo)致某些不良反應(yīng)。TH主要的不良反應(yīng)包括寒戰(zhàn)、心律失常、低血壓等，部分患者還可能出現(xiàn)凝血功能障礙、腸道功能受損等。

3.1寒戰(zhàn) 寒戰(zhàn)是TH常見的生理反應(yīng)，可造成氧耗增加，同時(shí)增加代謝率和心肌耗氧量，加重呼吸負(fù)擔(dān)[41]。寒戰(zhàn)不僅可影響TH的神經(jīng)保護(hù)作用，導(dǎo)致治療后部分甚至全部神經(jīng)保護(hù)功能的喪失，還對CPR后患者心功能的恢復(fù)產(chǎn)生不利影響[42]。秦克秀等[43]研究表明，TH雖然可有效改善CPR后心搏驟停患者的預(yù)后，但也會引起寒戰(zhàn)、心律失常等不良反應(yīng)，因此要選擇合適的治療時(shí)間窗，控制低溫時(shí)間。在治療期間，對于可能發(fā)生寒戰(zhàn)的患者，通過皮膚保暖等措施可預(yù)防寒戰(zhàn)的發(fā)生，同時(shí)有利于減少寒戰(zhàn)預(yù)防藥物的用量；而對于已經(jīng)發(fā)生寒戰(zhàn)的患者，可通過麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、肌松藥等治療緩解或消除寒戰(zhàn)[44]。

3.2心律失常 低溫使個(gè)體產(chǎn)生心血管效應(yīng)，導(dǎo)致部分患者在TH時(shí)發(fā)生心律失常。劉國棟和蘭青[45]通過薈萃分析觀察TH的有效性和安全性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)TH治療重型顱腦損傷患者的心律失常發(fā)生率顯著升高，說明TH可能增加心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但是宋向奇等[46]研究發(fā)現(xiàn)，行TH的重型顱腦損傷患者無心律失常發(fā)生率升高的現(xiàn)象。綜上可見，TH是否會增加心律失常的發(fā)生率目前尚不明確。

3.3其他 除寒戰(zhàn)、心律失常外，TH期間還可能引起血小板減少、感染、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)[47]。TH可能會引起凝血功能障礙，通常情況下輕度低溫(35 ℃)對人體的凝血功能無顯著影響，但體溫低于35 ℃時(shí)，機(jī)體血小板計(jì)數(shù)減少，導(dǎo)致血小板功能障礙，進(jìn)而造成凝血功能障礙[48]。溫度過低會抑制纖溶酶原激活物，波及凝血酶動力學(xué)，增加凝血功能障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[49]。然而，目前多認(rèn)為TH具有改善凝血功能的作用，并不會引起凝血功能障礙。例如，袁陸濤等[50]研究顯示，經(jīng)TH治療12 h后的重型顱腦損傷患者的凝血酶原時(shí)間、活化部分凝血活酶時(shí)間及血漿凝血酶時(shí)間均高于未經(jīng)TH治療的重型顱腦損傷患者。此外，TH引起的不良反應(yīng)還包括腸道功能受損、腎功能異常等，但相關(guān)研究較少，未來應(yīng)拓寬研究范圍，進(jìn)一步探討降低不良反應(yīng)發(fā)生率的相應(yīng)措施，提升TH的安全性。

4 小 結(jié)

TH對CPR后患者的療效確切，可有效提高心搏驟停患者的生存率。TH具有保護(hù)神經(jīng)功能、改善心肺功能、促進(jìn)凝血功能恢復(fù)、減少乳酸分泌等作用。目前，關(guān)于TH在CPR后患者中的療效研究較多，加深了臨床對TH的認(rèn)識，但TH在CPR后患者中的應(yīng)用尚未普及，需要進(jìn)一步研究。另外，在TH治療中仍存在引發(fā)寒戰(zhàn)、心律失常等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，不僅影響TH的腦保護(hù)、心功能保護(hù)等功能，還會影響患者預(yù)后。未來應(yīng)深入研究探討可行的解決方案，探索合理的預(yù)防措施和應(yīng)對方式，提高TH的安全性。