王 力，桂定清，張 訊，張 力

(1.四川省達(dá)州市中心醫(yī)院婦產(chǎn)科，四川 達(dá)州 635000 2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院，四川 成都 610041)

21-三體綜合征又稱(chēng)為先天愚型或Down綜合征，其主要為染色體異常造成的新生兒智力障礙及畸形疾病[1,2]。臨床資料顯示，60%的21-三體綜合征患兒在胎內(nèi)早期可發(fā)生流產(chǎn)，而存活患兒可伴有嚴(yán)重的智力、發(fā)育障礙，部分患兒伴有特殊的面容及多發(fā)畸形疾病等[3]。且研究報(bào)道，21-三體綜合征患兒其生活無(wú)法完全自理，一生都需他人照顧，可嚴(yán)重增加家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)[4]。目前，臨床尚無(wú)關(guān)于21-三體綜合征的有效治療方法，故21-三體綜合征的產(chǎn)前篩查及診斷至關(guān)重要[5]。超聲、血清學(xué)篩查對(duì)21-三體綜合征篩查的效果已得到臨床證實(shí)，其臨床應(yīng)用廣泛且敏感性及特異性較高，但仍具有漏診及誤診發(fā)生。而羊水染色體篩查為21-三體綜合征診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其檢查后仍有一定流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床關(guān)于超聲、血清學(xué)篩查的聯(lián)合診斷價(jià)值雖有報(bào)道，但對(duì)于二者的診斷價(jià)值的高低結(jié)果不一?；诖?，為進(jìn)一步探究超聲、血清學(xué)檢測(cè)對(duì)21-三體綜合征的篩查診斷價(jià)值，本文選取在本院進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦1500例為研究對(duì)象，旨在提高臨床對(duì)于21-三體綜合征的篩查。結(jié)果報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2017年1月至2020年12月在本院進(jìn)行產(chǎn)檢的孕婦1500例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕周為17～35周；②均為單胎妊娠者；③產(chǎn)檢資料完整者；④孕婦及其配偶均為中國(guó)國(guó)籍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①孕婦與其配偶在備孕期間存在吸煙、酗酒、吸毒等不良生活習(xí)慣者；②孕婦孕期存在重要臟器功能不全者；③孕婦具有認(rèn)知障礙，無(wú)法進(jìn)行準(zhǔn)確表達(dá)者；④孕婦患存在精神類(lèi)疾?。虎荻嗵ト焉镎?。產(chǎn)檢孕婦年齡為21～35歲，平均(28.62±4.42)歲；孕周17～35周；體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)19～28 kg/m2，平均(23.12±2.56)kg/m2。

1.2篩查方法

1.2.1超聲檢查:采用彩色超聲診斷儀(武漢市力德醫(yī)療器械有限公司)行超聲檢查，檢查時(shí)設(shè)置探頭頻率為4～6MHz，經(jīng)腹部對(duì)胎兒頭顱、顏面部、頸部、頸部、胸腹部、四肢、心臟及脊柱等依次進(jìn)行多切面掃查。儲(chǔ)存以上掃描區(qū)域影像學(xué)圖像并進(jìn)行查看觀察，記錄胎兒是否存在結(jié)構(gòu)發(fā)育畸形。

1.2.2血清學(xué)檢測(cè):抽取孕婦靜脈血2mL，高速離心分層(3000r/min，離心10min，離心半徑10cm)，分離血清，送至檢驗(yàn)科。采用熒光免疫法測(cè)定孕婦血清中游離絨毛膜促性腺激素(Free-β-hCG)、甲胎蛋白(AFP)、雌三醇(uE3)水平。根據(jù)血清學(xué)高風(fēng)險(xiǎn)評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，確定風(fēng)險(xiǎn)截?cái)嘀禐?∶270，高于截?cái)嘀堤崾靖唢L(fēng)險(xiǎn)。

1.3觀察指標(biāo):①觀察并記錄所有受檢孕婦超聲及血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，若提示為高風(fēng)險(xiǎn)，建議孕婦行羊水染色體檢查確診，若孕婦未進(jìn)行羊水染色體檢查，對(duì)孕婦進(jìn)行隨訪。最終以羊水染色體檢查結(jié)果及隨訪中引產(chǎn)、流產(chǎn)、生產(chǎn)結(jié)果為判定標(biāo)準(zhǔn)，分析超聲與血清學(xué)檢測(cè)單獨(dú)及并聯(lián)聯(lián)合的診斷價(jià)值。②靈敏度=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陰性)×100%；特異度=真陰性/(真陰性+假陽(yáng)性)×100%。陽(yáng)性預(yù)測(cè)值=真陽(yáng)性/(真陽(yáng)性+假陽(yáng)性)×100%；陰性預(yù)測(cè)值=真陰性/(真陰性+假陰性)×100%；準(zhǔn)確性=(真陽(yáng)性+真陰性)/(病理陽(yáng)性+陰性)×100%。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用EXCEL及SPSS22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，診斷價(jià)值均采用計(jì)算公式處理，超聲與血清學(xué)診斷21-三體綜合征的一致性使用Kappa檢驗(yàn)，Kappa值≥0.75一致性較好，0.4≤Kappa<0.75一致性一般，Kappa<0.4一致性較差；診斷價(jià)值采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC曲線)評(píng)估。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1檢查結(jié)果:1500孕婦經(jīng)羊水染色體與隨訪結(jié)果共確診21-三體綜合征218例，其中超聲檢出高風(fēng)險(xiǎn)165例、低風(fēng)險(xiǎn)53例；血清學(xué)檢測(cè)檢出高風(fēng)險(xiǎn)183例、低風(fēng)險(xiǎn)35例；聯(lián)合檢查檢出高風(fēng)險(xiǎn)204例、低風(fēng)險(xiǎn)14例；與金標(biāo)準(zhǔn)檢查結(jié)果比較一致性均較好(Kappa=0.501、0.647、0.895，P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 超聲血清學(xué)以及兩者聯(lián)合檢查結(jié)果

2.2超聲、血清學(xué)及兩者聯(lián)合診斷21-三體綜合征的價(jià)值:ROC分析顯示，超聲血清學(xué)及兩者聯(lián)合診斷21-三體綜合征的AUC分別為0.809、0.874、0.958；敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確率分別為75.69%、86.19%、48.24%、95.42%、84.67%；血清學(xué)診斷分別83.95%、90.87%、61.0%、97.08%、89.87%；二者聯(lián)合診斷分別93.58%、97.97%、88.70%、98.90%、97.33%，均具有一定價(jià)值。見(jiàn)表2～3、圖1。

表2 超聲血清學(xué)及兩者聯(lián)合診斷21-三體綜合征的ROC分析

表3 超聲血清學(xué)及兩者聯(lián)合診斷21-三體綜合征的價(jià)值

圖1 超聲、血清學(xué)及兩者聯(lián)合診斷21-三體綜合征的ROC曲線

3 討 論

臨床資料顯示，21-三體綜合征的發(fā)病率相對(duì)較高，妊娠早期篩查可有效發(fā)現(xiàn)胎兒是否患有21-三體綜合征，利于早期妊娠終止及21-三體綜合征胎兒出生率的降低，進(jìn)而滿(mǎn)足優(yōu)生優(yōu)育的要求。21-三體綜合征為常見(jiàn)染色體疾病，智力障礙、生長(zhǎng)發(fā)育限制及多發(fā)畸形是主要表現(xiàn)，可嚴(yán)重增加患兒家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)。現(xiàn)臨床關(guān)于21-三體綜合征的有效篩查方法較多，包括超聲、絨毛活檢、血清學(xué)檢測(cè)、羊膜穿刺及染色體篩查等，其中以超聲及血清學(xué)檢測(cè)最為常見(jiàn)。但臨床數(shù)據(jù)顯示，染色體篩查以血清染色體篩查及羊水細(xì)胞染色體核型分析為主，其檢測(cè)的準(zhǔn)確性顯著高于其他方法，可作為臨床18-三體綜合、21-三體綜合征及開(kāi)放性神經(jīng)管缺陷篩查的金標(biāo)準(zhǔn)[6]。染色體篩查對(duì)妊娠早期胎兒21-三體綜合征的價(jià)值已得到臨床證實(shí)，但部分孕婦進(jìn)行檢查可出現(xiàn)流產(chǎn)，因此仍具有一定的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)由于部分人群認(rèn)為染色體篩查為侵入性操作，可對(duì)孕婦機(jī)體產(chǎn)生一定的影響，因此其認(rèn)知偏見(jiàn)導(dǎo)致部分孕婦不愿意進(jìn)行該檢測(cè)[7]。

數(shù)據(jù)顯示，部分發(fā)達(dá)國(guó)家唐氏綜合征的染色體篩查開(kāi)展時(shí)間已較長(zhǎng)，而國(guó)內(nèi)關(guān)于臨床21-三體綜合征篩查開(kāi)展相對(duì)時(shí)間較短，此即為國(guó)內(nèi)21-三體綜合征患兒出生率較高的主要原因[8]。因此臨床上多采用多項(xiàng)目及多指標(biāo)聯(lián)合篩查21-三體綜合征，以減少篩查過(guò)程中漏診及誤診現(xiàn)象。超聲檢查為臨床產(chǎn)檢常規(guī)項(xiàng)目，其對(duì)妊娠期胎兒畸形及生長(zhǎng)發(fā)育異常等篩查的準(zhǔn)確性較高，但仍然存在一定的漏診及誤診可能性。臨床指出，超聲檢查可觀察到胎兒的解剖結(jié)構(gòu)畸形，其屬于超聲軟標(biāo)志范疇，且與21-三體綜合征的密切相關(guān)。已有研究證實(shí)，超聲中部分軟指標(biāo)標(biāo)記物與21-三體綜合征的相關(guān)性顯著[9]。其中當(dāng)超聲檢查中顯示胎兒顱腦異常、顏面異常、頸部異常、心臟畸形、四肢異常、NT增厚及NB缺失等結(jié)構(gòu)畸形與微小病變出現(xiàn)時(shí)，此即提示胎兒患有21-三體綜合征，但該檢查結(jié)果可受胎兒孕周及大小影響，進(jìn)致使檢查結(jié)果誤差。本研究中，超聲本文中超聲檢查對(duì)21-三體綜合征診斷的敏感度相對(duì)較低，分析原因可能與宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育有關(guān)。

血清學(xué)指標(biāo)可作為臨床21-三體綜合征篩查的先驅(qū)指標(biāo)，但仍具有一定的誤差。已有研究指出，21-三體綜合征孕婦其血清學(xué)水平的升高或降低可提示宮內(nèi)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況[10]。而AFP、Free-β-hCG、uE3均為常見(jiàn)血清標(biāo)記物，其中AFP為球蛋白，其水平在妊娠15～20周可呈線性增加，但當(dāng)胎兒染色體異常時(shí)表現(xiàn)為顯著降低；Free-β-hCG為糖蛋白一種，主要為滋養(yǎng)細(xì)胞生成；另uE3水平可有效了解胎兒發(fā)育及胎盤(pán)功能情況。本研究中，血清學(xué)檢測(cè)對(duì)21-三體綜合征診斷的敏感度為83.95%，高于超聲的75.69%，提示血清學(xué)檢測(cè)敏感性較高。

超聲及血清學(xué)檢測(cè)均具有一定的誤診及漏診性，其中超聲檢查時(shí)可能會(huì)受胎兒征象不顯著而造成診斷偏差，血清學(xué)檢查可能受檢測(cè)儀器及他種外界因素而造成診斷偏差，因此為進(jìn)一步提高21-三體綜合征診斷的準(zhǔn)確性，本研究將超聲檢查與血清學(xué)檢測(cè)聯(lián)合，結(jié)果顯示聯(lián)合診斷價(jià)值均高于超聲、血清學(xué)單項(xiàng)檢測(cè)，分析原因可能為超聲與血清學(xué)指標(biāo)二者具有相互彌補(bǔ)的關(guān)系。該結(jié)果與張軍輝[11]研究結(jié)果相符，具有一致性，提示聯(lián)合檢測(cè)敏感性更高，因此臨床可根據(jù)超聲結(jié)果及血清學(xué)檢查結(jié)果聯(lián)合分析，以明確孕婦是否患有21-三體綜合征。超聲及血清學(xué)聯(lián)合診斷21-三體綜合價(jià)值高雖已證實(shí)，但本研究中仍有不足。超聲及血清學(xué)檢查對(duì)他種染色體畸形的診斷價(jià)值亦較高，但本研究?jī)H對(duì)21-三體綜合征進(jìn)行研究分析，未對(duì)其他畸形進(jìn)行分析，因此仍需進(jìn)一步對(duì)其它類(lèi)型染色體疾病進(jìn)行研究。本研究中超聲、血清學(xué)單項(xiàng)及聯(lián)合診斷仍具有一定假陰性率，若產(chǎn)后胎兒患有21-三體綜合征，其不僅可增加患兒家庭及社會(huì)負(fù)擔(dān)，而且可引發(fā)醫(yī)療矛盾及糾紛。而羊水染色體檢測(cè)是21-三體綜合征篩查的金標(biāo)準(zhǔn)，其導(dǎo)致流產(chǎn)的幾率僅為0.1%，因此若孕婦經(jīng)超聲與血清學(xué)檢查提示為高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)盡力建議其進(jìn)一步行羊水染色體檢查，以降低21-三體綜合征胎兒出生率，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育目的。

綜上所述，超聲及血清學(xué)對(duì)21-三體綜合征均具有一定的診斷價(jià)值，但二者診斷均可造成誤診及漏診情況；而二者聯(lián)合檢測(cè)診斷價(jià)值均高于單項(xiàng)檢測(cè)。因此當(dāng)超聲、血清學(xué)檢測(cè)顯示胎兒可能異常后，應(yīng)進(jìn)一步行羊水染色體檢測(cè)確診；若孕婦不具備羊水染色體檢查指征，可將超聲檢查與血清學(xué)檢查聯(lián)合，以提高診斷率，防止單一檢查的局限性造成的誤差。而對(duì)于超聲及血清學(xué)診斷的誤差，臨床還有待進(jìn)一步行大樣本研究進(jìn)行提高。