孟凱濤

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 濟(jì)寧 272029)

經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查[1]發(fā)現(xiàn)，糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)具有較高的發(fā)病率，約為10.0%-50%，占所有并發(fā)癥的16.44%。該病可累及感覺(jué)、運(yùn)動(dòng)等神經(jīng)，不僅會(huì)產(chǎn)生肢體麻木、疼痛等臨床癥狀，還會(huì)隨病情進(jìn)展，發(fā)展至運(yùn)動(dòng)障礙、肌肉萎縮，甚至萎縮廢用。有研究數(shù)據(jù)[2]表示，DPN致殘率高達(dá)46.60%。基于此，盡早治療顯得尤為重要。目前臨床上多采用甲鈷胺等藥物治療；也有學(xué)者建議聯(lián)合鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療，以此進(jìn)一步提高治療效果，但臨床上對(duì)于上述兩種藥物聯(lián)合治療的優(yōu)缺點(diǎn)闡述不多，尚不了解其聯(lián)合應(yīng)用是否能改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度及血脂水平，故本次選取87例糖尿病周圍神經(jīng)病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，旨在探討鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病對(duì)患者肌電圖、血脂及VitB12水平的影響?，F(xiàn)將其報(bào)告如下：

1 資料與方法

1.1臨床資料:回顧性分析2018年2月至2020年6月診治的87例糖尿病周圍神經(jīng)病患者的臨床資料。符合《赫爾辛基宣言》的倫理審查。診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合“中國(guó)2型糖尿病防治指南(2017年版)”[3]的診斷標(biāo)準(zhǔn)，餐后2h血糖>11.1mmoL/L。周圍神經(jīng)病變?cè)\斷標(biāo)準(zhǔn)參考WHO糖尿病周圍神經(jīng)病變國(guó)際協(xié)作研究標(biāo)準(zhǔn)及現(xiàn)有的臨床條件。納入標(biāo)準(zhǔn)：①存在既往糖尿病史；②經(jīng)神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度<45m/s,感受傳導(dǎo)速度<40m/s；③尚未經(jīng)止痛藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①因藥物中毒所引起的神經(jīng)病變；②患有嚴(yán)重結(jié)締組織病變；③患有惡性腫瘤等疾病。87例受試者中，男性44例(50.00%)、女性44例(50.00%)，年齡50～85歲，平均值(62.25±4.19)歲；病程3～15年，平均值(8.45±2.02)；BMI19～26kg/m2。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法:兩組患者均予在遵循糖尿病飲食的基礎(chǔ)上予以皮下注射胰島素或口服降糖藥物，將空腹血糖控制在5～8mmoL/L。其中，對(duì)照組予以甲鈷胺(山東仁和制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070279)治療，劑量為0.5mg/次，3次/d。觀察組予以鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子(舒泰神(北京)生物制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20060023)聯(lián)合甲鈷胺治療，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子劑量為20g/次，行肌肉注射，1次/d；甲鈷胺同對(duì)照組一樣；療程為4周。

1.3觀察指標(biāo):①評(píng)估兩組腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的傳導(dǎo)速度。采用麥康10035900型肌電圖儀檢測(cè)兩組治療前后神經(jīng)傳導(dǎo)速度相關(guān)指標(biāo)。其中，運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(MNVC)測(cè)定：刺激兩側(cè)尺神經(jīng)(肘-腕)及腓總神經(jīng)(膝骨小頭-踝)，且將表面電極放在伸趾短肌及外展小指肌處記錄，掃描速度5ms/Div刺激頻率1Hz。感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度(SNCV)測(cè)定：刺激兩側(cè)脛后神經(jīng)(足趾)和正中神經(jīng)(食指)，電極針?lè)謩e在踝部、腕部記錄，刺激頻率1Hz，掃描速度2ms/DIv。②評(píng)估兩組總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、維生素B12(VitB12)。于治療前后清晨空腹?fàn)顟B(tài)下抽取靜脈血5mL，采用BT-224半自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)TC、TG、LDL-C；采用微粒子酶聯(lián)免疫分析法檢測(cè)VitB12；采用羅氏cobase 601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)NSE。③評(píng)估兩組TSS評(píng)分。神經(jīng)病變主覺(jué)癥狀問(wèn)卷(TSS)[4]：評(píng)估內(nèi)容包括下肢麻木、燒灼、刺痛、感覺(jué)異常等，總評(píng)分為0～14.64分，以分值越低表示主覺(jué)癥狀越輕。④分析TC、TG、LDL-C與運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性分析。

2 結(jié) 果

2.1神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較:重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組腓總神經(jīng)(SNCV、MNCV)、正中神經(jīng)(SNCV、MNCV)的時(shí)間效應(yīng)(F=911.9708/513.715/749.140/690.165、P<0.001)、組間效應(yīng)(F=18.037/30.370/8.687/52.410、P<0.001)、時(shí)間與分組的交互作用(F=33.432/33.432/75.832/15.799/85.696、P<0.05)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較顯示，治療前，兩組腓總神經(jīng)(SNCV、MNCV)、正中神經(jīng)(SNCV、MNCV)比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療2周、4周后，觀察組的腓總神經(jīng)(SNCV、MNCV)、正中神經(jīng)(SNCV、MNCV)高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(mm/s)

2.2血脂水平:重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組TC、TG、LDL-C的時(shí)間效應(yīng)(F=2258.628/207.278/3568.789、P<0.001)、組間效應(yīng)(F=30.736/9.514/80.428、P<0.05)、時(shí)間與分組的交互作用(F=7.152/9.514/113.493、P<0.001)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較顯示，治療前，兩組TC、TG、LDL-C比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療2周、4周后，觀察組的TC、TG、LDL-C低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組血脂水平比較(mmoL/L)

2.3血清NSE、VitB12和TSS評(píng)分比較:重復(fù)測(cè)量方差分析顯示，兩組NSE、VitB12和TSS評(píng)分的時(shí)間效應(yīng)(F=649.333/779.790/4920.789、P<0.001)、組間效應(yīng)(F=16.923/7.553/51.932、P<0.05)、時(shí)間與分組的交互作用(F=22.371/21.214/83.206、P<0.05)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較顯示，治療前，兩組NSE、VitB12和TSS評(píng)分比較無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療2周、4周后，觀察組的NSE、TSS評(píng)分低于對(duì)照組，而VitB12高于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組血清NSE VitB12和TSS評(píng)分比較

2.4相關(guān)性分析:Pearson法分析，TC、TG、LDL-C與腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表5。

表5 TC TG LDL-C與運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的相關(guān)性分析

3 討 論

目前臨床上針對(duì)該病采用調(diào)節(jié)神經(jīng)代謝、修復(fù)神經(jīng)類藥物治療，譬如甲鈷胺，是維生素B12的衍生物，通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)內(nèi)核酸、蛋白、脂質(zhì)代謝，以及髓鞘內(nèi)構(gòu)成脂質(zhì)卵磷脂的合成，達(dá)到修復(fù)神經(jīng)組織和改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用[5]。另外，還具備抑制神經(jīng)組織異常興奮傳導(dǎo)的作用。研究結(jié)果顯示，兩組治療后的腓總神經(jīng)(SNCV、MNCV)、正中神經(jīng)(SNCV、MNCV)均高于治療前，說(shuō)明甲鈷胺具有較高的應(yīng)用價(jià)值，但在組間比較中，發(fā)現(xiàn)觀察組的神經(jīng)傳導(dǎo)速度改善更加明顯，可能與鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子的加用有關(guān)。鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子是一種從小鼠頜下腺所提取的神經(jīng)生長(zhǎng)因子，因其具備促進(jìn)外周神經(jīng)、中樞神經(jīng)元存活、生長(zhǎng)、分化和再生作用，在臨床上常用于治療各種原因所導(dǎo)致的周圍神經(jīng)損傷[6]。此外，還具備促進(jìn)周圍神經(jīng)血管再生和毛細(xì)血管生成的作用，故在神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較中，觀察組更優(yōu)。

研究報(bào)道[7]，DPN的發(fā)生與高血糖刺激有關(guān)，可能是機(jī)體血糖長(zhǎng)期處于較高水平狀態(tài)，能促使血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹增生、毛細(xì)血管基底膜增厚及透明變性的糖蛋白沉淀，導(dǎo)致管腔狹窄，在其影響下紅細(xì)胞不僅變形，攜氧能力也會(huì)隨之下降，最終使周圍神經(jīng)循環(huán)灌注不足，引起周圍神經(jīng)細(xì)胞鞘膜斷裂、水腫及軸變纖維化等病理改變。也有研究[8]表示，DPN的發(fā)生與糖尿病患者的脂代謝紊亂有關(guān)。其中，脂代謝紊亂除血液及其他器官中脂類和代謝產(chǎn)物異常以外，還包括神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)異常合成、神經(jīng)膜細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積過(guò)多等，均在一定程度上影響酶活性，且導(dǎo)致神經(jīng)功能受損[9]。據(jù)研究[10]指出，脂代謝紊亂是糖尿病發(fā)生周圍神經(jīng)病變的始動(dòng)因素，即認(rèn)為血脂紊亂與糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展具有密切聯(lián)系。本文為了明確它們之間的關(guān)系，采用Pearson法分析，發(fā)現(xiàn)TC、TG、LDL-C與腓總神經(jīng)、正中神經(jīng)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度、感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)速度呈正相關(guān)，證實(shí)了上述說(shuō)法的可靠性。在血脂水平中也可見到，兩組的TC、TG、LDL-C水平顯著高于正常值，說(shuō)明血脂異常與血糖升高相互影響，相互作用。但在鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子與甲鈷胺藥物的治療下，血脂水平得到明顯降低，尤其是觀察組。經(jīng)分析，可能與神經(jīng)功能恢復(fù)有關(guān)。當(dāng)機(jī)體糖脂代謝紊亂，會(huì)在一定程度上促使神經(jīng)生長(zhǎng)因子在神經(jīng)胞體端軸突中明顯下降，而外源性補(bǔ)充神經(jīng)生長(zhǎng)因子，能為神經(jīng)胞體端軸突的再生提供有利條件，譬如引導(dǎo)軸突前向生長(zhǎng)及促使其成熟等，對(duì)維持感覺(jué)、交感神經(jīng)元發(fā)育存活具有重要意義。在血清NSE比較中，可見觀察組治療后的NSE低于對(duì)照組，說(shuō)明上述兩種藥物的聯(lián)合應(yīng)用有利于減輕對(duì)周圍神經(jīng)的損傷。另外，還能糾正因消化道吸收功能紊亂而導(dǎo)致機(jī)體無(wú)法獲取所需VitB12。

綜上所述，鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子聯(lián)合甲鈷胺治療，既能改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，又能降低血脂，緩解臨床癥狀。但因本研究樣本較小的影響，可能存在偏差，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步研究。