陳 敏，馮 靈，涂雙燕，汪 銳

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610041)

腦卒中是臨床多發(fā)的腦血管疾病，急性缺血性腦卒中又稱急性腦梗死是最為常見的類型。據(jù)報(bào)道[1]，急性腦梗死在全部腦卒中的占比高達(dá)80%，在我國腦卒中發(fā)病率每年以7.8%的速度逐年增加，住院患者中的1年病致殘、致死率為30%～70%，其中急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死是最為嚴(yán)重的類型。隨著我國各級(jí)卒中中心的建立，在急性腦梗死發(fā)生后的3～4.5h內(nèi)采取靜脈溶栓治療成為首選的血管再通方法[2]。然而盡管臨床上對(duì)再通治療的適應(yīng)癥有嚴(yán)格的要求，在接受治療后受到多種因素的影響，10%～20%的患者在治療后的24h這一時(shí)間窗之內(nèi)并沒有轉(zhuǎn)歸改善，而會(huì)出現(xiàn)再閉塞、再灌注損傷、腦水腫等臨床癥狀進(jìn)而導(dǎo)致患者發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化(early neurological deterioration，END)，加重患者病情。END與患者預(yù)后不良密切相關(guān)，所以盡早診斷并及時(shí)治療對(duì)腦卒中患者具有重要的意義。已有研究表明[3]，END的發(fā)生率在不同腦梗死部位存在差異，目前急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死接受血管再通治療后發(fā)生END的影響因素尚無報(bào)道。本研究探討急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者接受溶栓治療后24h內(nèi)發(fā)生END的危險(xiǎn)因素，為預(yù)測及防治END的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2017年10月至2020年10月在我院神經(jīng)內(nèi)科就診的前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者120例為研究對(duì)象，其中男68例，女52例，年齡55～78歲，平均(66.94±6.52)歲。根據(jù)患者再通治療后是否發(fā)生END將患者分為END組和非END組，其中END組32例，非END組88例。本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2方 法

1.2.1臨床資料收集：采集患者的臨床資料，包括性別、年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、高血壓、高脂血癥)、吸煙飲酒史等、NIHSS評(píng)分、(Alberta Stroke Program Early Computed Tomography Score,ASPECTS)評(píng)分、腦側(cè)支循環(huán)分級(jí)、卒中類型、血管內(nèi)治療參數(shù)。采集靜脈血，檢測血液生化指標(biāo)：甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoproteincholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肌酐(creatinine，Cr)、尿素氮(blood urine nitrogen，BUN)、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB)、白蛋白(albumin，ALB)。中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞采用流式細(xì)胞儀(貝克曼庫爾特DxFLEX)進(jìn)行計(jì)數(shù)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(eutrophils to lymphocytes ratio，NLR)為兩者計(jì)數(shù)結(jié)果的比值。

1.2.2血管內(nèi)治療：根據(jù)急性缺血性卒中指南，所有患者都接受了血管內(nèi)治療，當(dāng)病變血管再通失敗時(shí)，將采取補(bǔ)救治療(球囊血管成形術(shù)，支架植入，動(dòng)脈內(nèi)溶栓或?qū)Ч軆?nèi)替羅非班給藥等)。所有患者在發(fā)病4.5h內(nèi)接受rtPA靜脈溶栓治療，并使用支架狀取栓器進(jìn)行取栓，并記錄血管內(nèi)治療參數(shù)。

1.3標(biāo)準(zhǔn)及定義

1.3.1納排標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均符合《中國急性缺血性腦卒中治療指南》2018版[4]中急性缺血性腦卒中的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：急性起??；局灶神經(jīng)功能缺損，少數(shù)為全面神經(jīng)功能缺損；當(dāng)影像學(xué)顯示有缺血性病灶時(shí)癥狀或體征持續(xù)時(shí)間不限，若無影像學(xué)責(zé)任病灶則持續(xù)時(shí)間為24h以上；排除非血管性病因；經(jīng)影像學(xué)檢查(CT和MRI)排除腦出血；②術(shù)前影像學(xué)檢查(CT和MRI)證實(shí)為前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞；③根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，所有患者不低于6分；④患者4.5h內(nèi)完成血管取栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重心、肝及腎功能損傷患者；②術(shù)前影像學(xué)檢查發(fā)生顱內(nèi)出血或已知有出血傾向者；③造影診斷提示動(dòng)脈夾層所致顱內(nèi)大血管動(dòng)脈閉塞者。

1.3.2定義：再通成功定義為改良腦梗死靜脈溶栓評(píng)分(modified Throm bolysis in Cerebral Infarction，mTICI)達(dá)到2b及以上；吸煙定義為≥1支/d并持續(xù)1年以上；飲酒定義為≥50g/d并持續(xù)1年；將END定義溶栓后24h內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)的NIHSS評(píng)分均高于入院時(shí)增加不小于4分。面積腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)：Adamas分級(jí)，即梗死灶直徑>3cm，累及大血管主要血供部位2個(gè)以上解剖部位。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素分析，用t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)比較兩組間的差異，應(yīng)用二分類變量Logistic回歸對(duì)可能影響影響腦梗死患者溶栓治療后是否發(fā)生END的因素進(jìn)行校正，P<0.05表示具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用R軟件(R3.3.2)和軟件包rms構(gòu)建列線圖預(yù)測模型。采用受試者工作特征曲線(Receiver operating characteristic curve，ROC)、一致性指數(shù)(Consistency index，C-index)和校準(zhǔn)圖對(duì)預(yù)測模型進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床資料比較：兩組患者臨床資料比較見表1，END組年齡、術(shù)前收縮壓、術(shù)前NIHSS評(píng)分、取栓次數(shù)>3次比例明顯高于非END組，術(shù)前ASPECTS評(píng)分明顯低于非END組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)，其他臨床資料在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2兩組患者臨床血液指標(biāo)的比較：各組間血液生化指標(biāo)比較結(jié)果如表2所示，END組LDL-C、FPG、NLR均明顯高于非END組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，TC、TG、HDL-C、Cr、BUN、FIB、ALB在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 兩組患者臨床血液指標(biāo)的比較

2.3Logistic回歸分析END的影響因素：以腦梗死患者溶栓治療后是否發(fā)生END為因變量，經(jīng)校正年齡、性別的因素后，以單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，連續(xù)變量以中位數(shù)作為臨界點(diǎn)轉(zhuǎn)化為二分類變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡≥65歲、收縮壓≥140mmHg、NIHSS評(píng)分≥20分、發(fā)生大面積腦梗死、NLR≥4.20是腦梗死患者溶栓治療后發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析END的影響因素

2.4構(gòu)建預(yù)測模型：基于上述Logistic回歸分析結(jié)果，通過列線圖實(shí)現(xiàn)模型的可視化，如圖1顯示，隨著年齡、術(shù)前收縮壓、NIHSS評(píng)分、NLR的增加，列線圖評(píng)分越高，患者為大面積腦梗死評(píng)分高于未發(fā)生大面積腦梗死患者，將各項(xiàng)評(píng)分相加，總分分值越高，溶栓后END發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)也越大。在臨床上，對(duì)于一個(gè)年齡55歲，術(shù)前收縮壓130，NIHSS評(píng)分為14，NLR為4的患者，臨床醫(yī)師可以通過列線圖預(yù)測出該患者發(fā)生的大面積腦梗死具體風(fēng)險(xiǎn)值。4個(gè)積分相加得到分的122分，故對(duì)應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)值為0.48，表示該患者有48%的可能性會(huì)發(fā)生大面積腦梗死。

圖1 END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型列線

2.5模型區(qū)分度及預(yù)測效能的評(píng)價(jià)：列線圖模型的區(qū)分度評(píng)價(jià)采用AUC-ROC進(jìn)行分析，繪制預(yù)測溶栓治療后END發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)概率的ROC曲線，結(jié)果顯示預(yù)測模型的曲線下面積(AUC)為0.912(95%CI為0.925-0.987),最佳閾值下靈敏度為97.9%，特異性為95.8%，提示模型具有良好的區(qū)分度，可用于判斷是否發(fā)生END，見圖2。

圖2 模型區(qū)分度及預(yù)測效能的評(píng)價(jià)

2.6預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線：預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線C-index為0.992，見圖3，實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)概率與預(yù)測風(fēng)險(xiǎn)概率的平均絕對(duì)誤差為0.028，參考線為圖中對(duì)角線，預(yù)測擬合線貼合對(duì)角線說明構(gòu)建的列線圖模型符合度好。當(dāng)事件發(fā)生率<45%和>62%時(shí)，模型低估END并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；事件發(fā)生率在45%～62%時(shí)，模型高估并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者血管再通治療后END并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型與實(shí)際觀測值的相關(guān)性良好，本次構(gòu)建的預(yù)測模型較為準(zhǔn)確。

圖3 預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線

3 討 論

研究表明[5]，提高血管再通率可以提高患者的預(yù)后獲益率，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，仍有部分患者再血管閉塞腦梗死患者血管內(nèi)治療后90d內(nèi)死亡。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，再灌注后炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激產(chǎn)物水的平均含量明顯高于持續(xù)缺血腦組織[6]。再通術(shù)后患者繼發(fā)癥性END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)20%也是造成患者術(shù)后死亡的重要因素之一。本研究以前急性前循環(huán)大動(dòng)脈閉塞性腦梗死接受血管再通治療患者為研究對(duì)象，探討影響END發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素，為臨床腦卒中患者接受再通治療不良預(yù)后的預(yù)防提供指導(dǎo)。

為了研究影響急性大動(dòng)脈閉塞性腦梗死患者預(yù)后END的危險(xiǎn)因素，本研究建立了使用相對(duì)簡便、容易操作的列線圖模型，且模型具有一定的校準(zhǔn)度和區(qū)分度。本研究結(jié)果顯示，年齡是造成END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，有研究發(fā)現(xiàn)[7]，高齡與腦梗死再通治療預(yù)后密切相關(guān)，是90d內(nèi)死亡的重要危險(xiǎn)因素之一，其中大于75歲患者的死亡率是年齡不足75歲患者的3倍。而在另一項(xiàng)研究中[8]，≤60歲患者出現(xiàn)顱內(nèi)繼發(fā)出血的比例為28%，而超過80歲的患者可高達(dá)82%。這可能是由于隨著年齡的增加，患有基礎(chǔ)疾病的比例也隨之增加，且老年人身體機(jī)能出現(xiàn)下降，對(duì)于手術(shù)的應(yīng)激反應(yīng)更為強(qiáng)烈，這可能是造成老年患者出現(xiàn)END的重要原因之一。本研究發(fā)現(xiàn)，溶栓前收縮壓是END發(fā)生的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。研究表明[9]，收縮壓的增高可增加血管內(nèi)皮的通透性，促進(jìn)血管壁破裂，加重缺血導(dǎo)致的管內(nèi)皮損傷，這也是END的病理基礎(chǔ)。有學(xué)者稱[10]，急性腦梗死溶栓治療后發(fā)生END的患者收縮壓明顯高于未發(fā)生者，患者溶栓治療后早期轉(zhuǎn)化出血風(fēng)險(xiǎn)與基收縮壓明顯相關(guān)，且與指南推薦治療相比，強(qiáng)化降壓治療可明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)。

NIHSS評(píng)分是評(píng)估卒中嚴(yán)重程度的重要工具，評(píng)分的高低與神經(jīng)功能障礙程度呈正比。溶栓前NIHSS評(píng)分與對(duì)溶栓后病情惡化明顯相關(guān)，而且對(duì)神經(jīng)功能損傷的預(yù)測性能良好穩(wěn)定。有研究發(fā)現(xiàn)[11]，隨著患者基線NIHSS評(píng)分的增加，END的風(fēng)險(xiǎn)增加，NIHSS≤4分患者發(fā)生END風(fēng)險(xiǎn)為0.9%，而≥22分組患者的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)提高了8倍。在另一項(xiàng)研究中，NIHSS≥20分是END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)END有很好的預(yù)測作用。本研究發(fā)現(xiàn)溶栓前NIHSS評(píng)分是靜脈溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)果相符。但臨床實(shí)際溶栓治療中需要注意，高NIHSS評(píng)分患者本身END風(fēng)險(xiǎn)較高，但與血管內(nèi)治療不一定相關(guān)，在2018年版我國急性缺血性腦卒中診治指南中也指出，對(duì)發(fā)病3-4.5h內(nèi)的NIHSS評(píng)分大于25分的患者溶栓治療，可在充分評(píng)估及溝通溶栓治療的風(fēng)險(xiǎn)與獲益后，再?zèng)Q定是否行靜脈溶栓治療。

大腦主干動(dòng)脈閉塞形成的梗死范圍稱為大面積腦梗死，常伴有腦部水腫出現(xiàn)嚴(yán)重者形成腦疝危及生命。本研究發(fā)現(xiàn)，大面積腦梗死是溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有報(bào)道稱[12]，顱腦造影顯示腦梗死面積與END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在密切關(guān)系，這可能是因?yàn)榇竺娣e腦梗死病灶內(nèi)水腫組織壓迫毛細(xì)血管，在溶栓治療過程中，腦部側(cè)支循環(huán)開放進(jìn)而水腫體積減小，此時(shí)受損的毛細(xì)血管容易破裂，導(dǎo)致END的發(fā)生。對(duì)于大面積腦梗死患者而言，在溶栓治療前要充分評(píng)估，并定期進(jìn)行顱腦影像學(xué)檢查，以降低END的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。此外本研究還發(fā)現(xiàn)，NLR是靜脈溶栓后END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，既往研究表明[14]，NLR與溶栓治療后死亡相關(guān)，NLR>3.83患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較相對(duì)應(yīng)的患者明顯減少，這可能是由于NLR水平與金屬基質(zhì)蛋白酶-9(metal matrix proteinase-9，MMP-9)的釋放有關(guān)，而MMP-9對(duì)神經(jīng)損傷調(diào)節(jié)具有重要作用，且與靜脈溶栓治療患者預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。

綜上所述，本研究建立的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型具有較好的額預(yù)測能力，溶栓前患者年齡、收縮壓、NIHSS評(píng)分、大面積腦梗死及NLR是影響患者發(fā)生END的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，臨床上需要警惕。