丁建平 田素革 鄭艷平 朱寶營 張鳳杰

慢性腎病相關(guān)性瘙癢，又稱尿毒癥瘙癢(uraemic pruritus，UP)，常發(fā)生于晚期慢性腎功能衰竭的患者，表現(xiàn)為局部或全身陣發(fā)性瘙癢。研究[1]顯示，22%～86%的腹膜透析(peritoneal dialysis，PD)和血液透析(hemodialysis，HD)患者均存在不同程度的皮膚瘙癢。據(jù)透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究報(bào)道[2]，2012-2015年全球中度以上的UP患者占26%～48%，UP嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量及身心健康，導(dǎo)致睡眠障礙、抑郁、沮喪及焦慮等問題[3]。中度和重度UP患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)比無瘙癢癥狀的患者高17%[4]，UP導(dǎo)致的皮膚抓痕可引起皮膚感染，皮膚軟組織感染占長期透析患者感染的9%[5]。目前，針對(duì)UP患者尚無有效的治療方法，國外UP的治療率為42%～67%[6-7]，而國內(nèi)UP患者的治療率僅為12.50%～44.10%，患者治療滿意度僅為32.03%[8]。因此本文對(duì)國內(nèi)外關(guān)于UP的干預(yù)方法進(jìn)行綜述，旨在為UP的有效管理提供參考。

1 臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制

UP表現(xiàn)為雙側(cè)不連續(xù)瘙癢，具有個(gè)體差異性，26.00%～49.22%患者表現(xiàn)為局部或全身中、重度瘙癢，多發(fā)生于背部(70%)、下肢(67%)、胸腹部(59%)、上肢(28%)以及頭頸(22%)[2，4]。在透析間期或透析后患者瘙癢癥狀最明顯，且夜間及冬天更劇烈，常持續(xù)數(shù)月至數(shù)年，并可隨時(shí)間變化，男性比女性更易發(fā)生UP，腹膜透析患者的UP發(fā)生人數(shù)和瘙癢強(qiáng)度均較血液透析患者高[9-11]。UP具體的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，主要有皮膚水分含量減少、免疫炎癥假說、阿片類物質(zhì)假說、血漿中組胺水平升高、甲狀旁腺激素機(jī)制、外周神經(jīng)病變等發(fā)病機(jī)制學(xué)說[12]。UP的影響因素有皮膚干燥癥、神經(jīng)組織病變、炎性反應(yīng)、二價(jià)離子的微量沉積和糖化血紅蛋白、毒素沉積。血液透析和腹膜透析發(fā)生瘙癢的影響因素不盡相同。據(jù)相關(guān)研究[13-14]報(bào)道，血液透析患者體內(nèi)二價(jià)離子(如Ca2+、Mg2+、P2+等)、炎癥指標(biāo)(如白介素、C-反應(yīng)蛋白)、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等與UP有關(guān)；腹膜透析患者UP發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是尿素清除指數(shù)<1.88、透析時(shí)間長、高蛋白攝入、血清免疫反應(yīng)甲狀旁腺激素增高、超敏C反應(yīng)蛋白增高等。

2 干預(yù)措施

2.1 非藥物干預(yù)

UP非藥物干預(yù)方法包括針灸、按摩、光療、食療、運(yùn)動(dòng)療法等，非藥物干預(yù)經(jīng)濟(jì)實(shí)惠、安全有效，且不良反應(yīng)少。

2.1.1 針灸

影響?zhàn)W的遞質(zhì)主要包括阿片肽、組胺、5-羥色胺、白細(xì)胞介素、緩激肽、乙酰膽堿、前列腺素、P物質(zhì)等。多項(xiàng)研究[9，15-16]證實(shí)，針灸治療可有效減輕UP，方法安全有效、簡單方便，其原因可能是針灸能減少5-羥色胺、組胺、前列腺素等的產(chǎn)生。據(jù)調(diào)查[17]發(fā)現(xiàn)，日本有1/3的血液透析患者選擇用針灸治療尿毒癥瘙癢等并發(fā)癥。Gao等[16]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，將68例血液透析伴瘙癢患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，對(duì)照組給予口服撲爾敏加外用止癢藥膏，試驗(yàn)組接受針刺曲池穴、足三里；干預(yù)4周后，試驗(yàn)組UP緩解率(97.0%)高于對(duì)照組(70.6%)。針灸治療UP安全、有效、實(shí)用性強(qiáng)，但不同的針刺方法的療效評(píng)價(jià)仍需要進(jìn)一步研究。

2.1.2 穴位按摩

中醫(yī)認(rèn)為，UP主要是由于血虛生風(fēng)，肌膚失濡養(yǎng)引起。采用解毒消風(fēng)、活血化瘀的中藥制劑，配合穴位按摩，可從根本上改善患者UP，同時(shí)可緩解UP導(dǎo)致的睡眠障礙[17]。Akca等[18]比較穴位按摩和經(jīng)皮穴位電刺激對(duì)UP的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)干預(yù)后穴位按摩組和經(jīng)皮穴位電刺激組的瘙癢評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但均低于干預(yù)前，說明穴位按摩和經(jīng)皮穴位電刺激均能改善患者的UP癥狀。另外，自血穴位注射聯(lián)合穴位按摩可緩解維持性血液透析患者的瘙癢癥狀。陳桂梅等[19]將60例血液透析伴瘙癢的患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組采用自血穴位注射聯(lián)合穴位按摩治療，對(duì)照組采用爐甘石洗劑外涂抹瘙癢患處，干預(yù)8周后，實(shí)驗(yàn)組瘙癢評(píng)分明顯低于對(duì)照組，表明自血穴位注射聯(lián)合穴位按摩止癢效果較好。Sakuraba等[20]對(duì)32例UP患者進(jìn)行耳穴貼壓，連續(xù)干預(yù)6周，結(jié)果干預(yù)前后患者瘙癢評(píng)分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明耳穴貼壓治療UP有效。該研究使用的王不留行籽進(jìn)行耳穴貼壓，而其他材料如磁珠、藥丸、塑料丸等治療UP的療效有待明確。目前，針灸或穴位按摩對(duì)UP的作用機(jī)制需進(jìn)一步研究，且UP評(píng)價(jià)方法主觀、單一，期待進(jìn)一步大樣本量、多中心、更長療效追蹤時(shí)間的高質(zhì)量研究。

光療通過抑制輔助性T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，減少白介素的產(chǎn)生，誘導(dǎo)肥大細(xì)胞凋亡，通過調(diào)節(jié)表皮神經(jīng)纖維的數(shù)量影響P物質(zhì)和皮膚降鈣素基因相關(guān)肽等神經(jīng)肽的釋放，使促瘙癢物質(zhì)光滅活，從而治療UP[21-22]。目前，UP治療常見的光療方式有紫外線A波、寬譜紫外線光和窄譜紫外線光。其中，窄譜紫外線光治療UP安全有效，紅斑并發(fā)癥少，是當(dāng)今首選的光療方式[23]。Sapam等[24]對(duì)29例終末期腎病患者實(shí)施窄譜紫外線光治療，結(jié)果顯示第3周光療開始顯效，7周后療效更明顯，12周末90.4%患者瘙癢癥狀改善，18周末患者UP復(fù)發(fā)率為31.58%。Ko等[25]將21例UP患者隨機(jī)分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，試驗(yàn)組接受窄譜紫外線光治療，對(duì)照組接受紫外線A波治療，結(jié)果干預(yù)6周后2組瘙癢較干預(yù)前均改善。目前，光療的最佳維持劑量及頻率尚不清楚，光療的止癢機(jī)制不完全明確，需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室和臨床調(diào)查研究。

2.1.4 食物療法

食物療法即借助食物防治疾病，具有“有病治病，無病防身”的作用，是藥物治療或其他治療方式的輔助治療。UP患者應(yīng)避免食用易致敏和刺激性食物，忌食辛辣食物，禁煙、限酒。此外，還有以下飲食要求。(1)限磷飲食。研究[14]顯示，高磷與UP的發(fā)生有關(guān)。因此，UP患者應(yīng)避免食用高磷食物，烹飪時(shí)注意降磷技巧。避免食用醬油、堅(jiān)果、雜豆類、乳制品、海鮮類、蘑菇、動(dòng)物內(nèi)臟等高磷食物，磷攝入量不超過2 g/d。(2)低蛋白飲食?；颊吣I功能減退時(shí)應(yīng)低蛋白飲食，蛋白質(zhì)的攝入限制在0.8 g/(Kg·d)以內(nèi)。研究[26]證實(shí)，UP患者采用低蛋白飲食，患者瘙癢癥狀可好轉(zhuǎn)。長期素食者體內(nèi)氧化應(yīng)激和全身炎性反應(yīng)較非素食者弱，素食可以緩解T淋巴細(xì)胞調(diào)節(jié)的炎癥性皮膚疾病[27]。調(diào)查研究[28]發(fā)現(xiàn)，素食者體內(nèi)血清超敏C反應(yīng)蛋白、白介素及瘙癢評(píng)分均較非素食者低。但素食結(jié)構(gòu)較單一，患者的依從性差，因此素食療法的實(shí)用性有待進(jìn)一步研究。

2.1.5 運(yùn)動(dòng)療法

運(yùn)動(dòng)療法可以轉(zhuǎn)移瘙癢患者的注意力，調(diào)節(jié)患者的心態(tài)和情緒。中醫(yī)[29]認(rèn)為，肺主皮毛，肺的精氣可以滋養(yǎng)皮毛，肺的宣發(fā)功能與皮毛的散氣和汗孔的開合密切相關(guān);氣功和太極拳是非常適合皮炎患者的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，有利于患者緩解壓力和安神。金葵[30]將28例神經(jīng)性皮炎患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)護(hù)理，實(shí)驗(yàn)組采用益氣養(yǎng)肺功，干預(yù)8周后實(shí)驗(yàn)組的瘙癢癥狀和生活質(zhì)量與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明運(yùn)動(dòng)療法對(duì)神經(jīng)性皮炎所致瘙癢有緩解作用。馮雪[31]將80例規(guī)律血液透析時(shí)長≥3個(gè)月且心功能Ⅰ、Ⅱ級(jí)的維持性血液透析患者隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，對(duì)照組實(shí)施常規(guī)運(yùn)動(dòng)干預(yù)，實(shí)驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上進(jìn)行基于行動(dòng)研究的居家有氧運(yùn)動(dòng)，以健步走為主要運(yùn)動(dòng)形式，結(jié)果干預(yù)后2組瘙癢程度得分比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，UP患者的最佳運(yùn)動(dòng)形式、療效的持續(xù)時(shí)間及對(duì)生化指標(biāo)的影響尚無定論，需進(jìn)一步研究為臨床UP干預(yù)提供證據(jù)。

2.2 藥物治療

2.2.1 中草藥浴

從中醫(yī)學(xué)角度，UP發(fā)生機(jī)制為血燥生風(fēng)，風(fēng)邪內(nèi)生，濕毒內(nèi)聚，長期透析患者氣血虧虛，肌膚失養(yǎng)，淤血尿毒郁于腠理，導(dǎo)致皮膚劇烈瘙癢。中藥藥浴療法是一種中醫(yī)外治方法，把煎好的藥液混入熱水后進(jìn)行沐浴，可疏導(dǎo)腠理，通調(diào)血脈，促進(jìn)毒素從汗中排出，該方法療效好，不良反應(yīng)少，價(jià)格低廉，操作簡單[32]。有關(guān)于中藥藥浴治療UP的研究[32]中提到，最常見的19樣中藥為荊芥、川芎、蟬蛻、積雪草、地膚子、丹參、白鮮皮、防風(fēng)、當(dāng)歸、苦參、蛇床子、皂角刺、白蒺藜、何首烏、細(xì)辛、麻黃、白芷、蟬蛻、大黃，溫度40～45 ℃，每次藥浴15～60 min，1次/d或每周3次，平均治療時(shí)間為4.7周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)中藥藥浴能很好的輔助治療UP，增加每次藥浴的持續(xù)時(shí)間和藥浴頻次可有效減輕UP，但尚無證據(jù)證明長期藥浴比短期藥浴療效好。不同劑量、頻次、持續(xù)時(shí)間的藥浴治療效果不同，中藥藥浴的最佳藥方、劑量、頻次、長期療效尚不清楚，是否適合于所有的UP患者，需要進(jìn)一步進(jìn)行大樣本研究。

2.2.3 黏合劑對(duì)微丸8 h漂浮率的影響 分別以水、5%乙醇、5%HPMC為黏合劑，按“2.1”項(xiàng)下方法制備微丸，并按“2.2.1”項(xiàng)下方法考察不同黏合劑對(duì)其8 h漂浮率的影響，平行操作3次，結(jié)果見圖2。由圖2可見，采用5%HPMC作為黏合劑制得的微丸具有較高的8 h漂浮率，因此選擇5%HPMC為黏合劑。

2.2.2 中藥皮膚透析

中藥皮膚透析即將能發(fā)汗泄?jié)岬乃幬镉貌即?，放于蒸汽發(fā)生器中，患者坐在治療儀內(nèi)完成治療，通過發(fā)汗來排泄體內(nèi)毒素，帶走部分蓄積在皮膚上的尿素霜和鈣磷沉積物，從而改善終末期腎臟病患者的皮膚瘙癢癥狀。聶琴琪等[33]進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)由于常規(guī)中藥皮膚透析中蒸汽發(fā)生器的溫度是恒定的，而中藥皮膚透析聯(lián)合溫度調(diào)適護(hù)理過程中蒸汽發(fā)生器里的溫度是逐步升溫和降溫，減少了治療過程中患者發(fā)生心率增快、血壓升高、頭暈、虛脫等不良反應(yīng)。與常規(guī)中藥皮膚透析治療相比，中藥皮膚透析聯(lián)合溫度調(diào)適護(hù)理的安全性、舒適度、治療效果更好。

2.2.3 油劑

(1)γ-亞麻酸。γ-亞麻酸與T淋巴細(xì)胞及淋巴因子的免疫調(diào)節(jié)有關(guān)，是抗炎物質(zhì)的前體，對(duì)于UP的發(fā)生有重要作用。Chen等[34]研究發(fā)現(xiàn)用2.2% γ-亞麻酸乳膏涂抹瘙癢部位，每天3次，連用2周，能夠緩解UP。研究[35]發(fā)現(xiàn)，血液透析患者每天2次，連續(xù)6周口服月見草油(γ-亞麻酸來源物)可調(diào)節(jié)血漿n-6必須脂肪酸濃度，從而降低機(jī)體的免疫反應(yīng)，改善UP癥狀。(2)ω-3脂肪酸。UP患者體內(nèi)往往缺乏ω-3脂肪酸[36]。魚油富含ω-3脂肪酸能夠減輕炎性反應(yīng)，進(jìn)而減輕瘙癢癥狀。Peck等[36]把25例UP患者隨機(jī)分為3組，采用雙盲研究設(shè)計(jì)，分別每天口服6 g魚油、6 g橄欖油、6 g紅花油，外包裝均為軟膠囊，干預(yù)8周后，魚油組患者的UP比干預(yù)前明顯緩解，而橄欖油組和紅花油組與干預(yù)前相比，患者UP評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究[37-38]顯示，ω-3脂肪酸能夠減輕心、腦、肺、腎等器官損傷后的炎性反應(yīng)，但關(guān)于ω-3脂肪酸與UP的研究少見，因此國內(nèi)學(xué)者需驗(yàn)證ω-3脂肪酸對(duì)UP的療效。

2.2.4 抗驚厥藥

抗驚厥藥如加巴噴丁和普瑞巴林作用于突觸前電壓門控鈣離子通道，減少鈣離子內(nèi)流，降低神經(jīng)元興奮性，同時(shí)減少降鈣素原相關(guān)肽、谷氨酸等興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而緩解瘙癢[39-42]。加巴噴丁、普瑞巴林可有效緩解UP，顯著降低血磷、免疫反應(yīng)性甲狀旁腺激素[41-42]。加巴噴丁和普瑞巴林的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如鎮(zhèn)靜、頭暈、疲勞、嗜睡等，可能與加巴噴丁、普瑞巴林的親脂性高，易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。在臨床應(yīng)用中，普瑞巴林比加巴噴丁更具優(yōu)勢(shì)，普瑞巴林比加巴噴丁藥效更強(qiáng)，吸收更快，且不良反應(yīng)更少。

2.2.5 抗組胺藥

抗阻胺藥能夠減少炎癥因子的釋放，從而緩解UP。Marquez等[41]通過前瞻性交叉臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁或地洛他定，中間1周洗脫期后，再使用地洛他定或加巴噴丁均能有效減輕UP，加巴噴丁常導(dǎo)致鎮(zhèn)靜過度如眩暈、疲乏等，而地洛他定比加巴噴丁更易耐受。

2.2.6 止吐劑(昂丹司瓊)

昂丹司瓊屬于一種強(qiáng)效、高選擇性的5-HT3受體拮抗劑，有很強(qiáng)的止吐作用。Yue等[42]通過前瞻性、雙盲、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，將188例UP患者隨機(jī)分成普瑞巴林組、昂丹司瓊組和安慰劑組，結(jié)果顯示普瑞巴林組患者的UP癥狀明顯減輕，昂丹司瓊組與安慰劑組比較，瘙癢評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，昂丹司瓊對(duì)UP療效甚微，且價(jià)格昂貴。普瑞巴林是抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸的衍生物，它通過抑制突觸前谷氨酸的釋放來緩解瘙癢[43]。但是，Deshpande[44]對(duì)1例15歲的UP患者應(yīng)用予昂丹司瓊治療，結(jié)果UP癥狀減輕。因此，昂丹司瓊對(duì)UP的治療效果有待進(jìn)一步研究。

2.2.7 免疫抑制劑

尿毒癥使促炎因子增加，輔助性T細(xì)胞、白介素6介導(dǎo)的免疫調(diào)節(jié)可能是UP的發(fā)病原因之一，免疫抑制劑如他克莫司可阻止Thl淋巴細(xì)胞分化，抑制IL-2的產(chǎn)生，有效緩解UP[1，41]。Kuypers等[45]進(jìn)行的前瞻性單中心研究中，21例UP患者每天涂抹他克莫司藥膏，干預(yù)6周后患者的瘙癢評(píng)分與干預(yù)前相比降低了81.8%，停藥2周后瘙癢評(píng)分為干預(yù)前基線水平的72.7%，且患者沒有嚴(yán)重的副反應(yīng)，說明他克莫司藥膏可以安全、有效的緩解UP。但2006年美國食品藥品監(jiān)督管理局指出，由于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他克莫司乳膏有增加皮膚癌的危險(xiǎn)性，因此不應(yīng)長期使用。

2.2.8 抗抑郁藥物

抗抑郁藥如多慮平(H1受體阻滯劑)和舍曲林(選擇性5羥色胺再吸收抑制劑)不僅能改善UP患者的抑郁情況，還能緩解瘙癢癥狀[1，46]。研究[46]發(fā)現(xiàn)，UP患者服用抗舍曲林后，白介素1b、白介素6、腫瘤壞死因子-α、干擾素C等炎性細(xì)胞因子減少，87.5%患者的瘙癢癥狀緩解，且多數(shù)患者能夠耐受抗抑郁藥的眩暈副反應(yīng)。1項(xiàng)回顧性研究[47]顯示，舍曲林治療UP的最小有效劑量為25 mg/d，由于中、重度UP患者常伴有抑郁，臨床上使用抗組胺藥無效時(shí)可考慮應(yīng)用舍曲林。

2.2.9 大麻素

大麻素是一種與瘙癢有關(guān)的神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，可以通過減少神經(jīng)纖維活性和神經(jīng)肽的釋放，從而緩解組胺誘發(fā)的UP[48]。研究[48]發(fā)現(xiàn)，21例UP患者每日2次、連續(xù)3周應(yīng)用大麻素霜?jiǎng)┩磕W處，結(jié)果38.1%患者的瘙癢癥狀有效緩解，81%患者的干燥癥治愈。由于樣本量小，研究時(shí)間短，大麻素在治療UP的作用需要進(jìn)一步研究。目前，很多國家對(duì)大麻的生產(chǎn)、使用有嚴(yán)格的法律規(guī)定，這在一定上限制了大麻的使用。

2.3 其他

除藥物管理和非藥物管理之外，充分透析、甲狀旁腺切除亦可有效緩解UP。充分透析可緩解UP，血液透析濾過可在血液透析同時(shí)，向患者體內(nèi)輸入純凈的透析液和置換液，清除血液中的毒素，提高過濾量，從而緩解UP[49]。對(duì)于血液灌流與血液透析濾過治療無效的UP，超高通量血液透析可以有效治療維持性血液透析患者的結(jié)節(jié)性癢疹[50]。甲狀旁腺功能亢進(jìn)和鈣磷乘積升高是引起UP的原因之一。周鵬等[51]對(duì)149例腎性甲狀旁腺功能亢進(jìn)患者實(shí)施甲狀旁腺全切加甲狀旁腺自體移植術(shù)，其中145例在術(shù)后第2天皮膚瘙癢緩解或消失，4例患者在手術(shù)1周后皮膚瘙癢逐漸緩解。甲狀旁腺切除適合于伴有UP的甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者。此外腎臟移植能徹底治愈UP，但腎源有限，且費(fèi)用昂貴，不能滿足所有的UP患者。

3 小結(jié)

UP的治療方法包括藥物治療和非藥物治療及腎臟替代療法。目前，UP的管理以藥物治療為主，但療效欠佳，飲食、運(yùn)動(dòng)、心理等非藥物干預(yù)方式的有效性及患者的耐受性需要進(jìn)一步研究，腹膜透析、血液透析、慢性腎臟病非透析患者瘙癢的管理方法的異同點(diǎn)有待進(jìn)一步探討。UP的防治，需要多學(xué)科協(xié)作，多種干預(yù)方式優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，以更好的指導(dǎo)臨床實(shí)踐，有效緩解終末期腎臟病患者的瘙癢癥狀，提高其生活質(zhì)量。