徐小飛

（廣西玉林市退役軍人醫(yī)院，廣西 玉林，537000）

世界上精神疾病中以抑郁癥多見(jiàn)，發(fā)病率高居全球之首，據(jù)保守估計(jì)，全球抑郁癥患者人數(shù)高達(dá)3.5億。抑郁癥成為殘疾重要原因之一，而超過(guò)2/3自殺者確診抑郁癥。抑郁癥臨床表現(xiàn)多樣，以情緒低落、認(rèn)知功能障礙為主要表現(xiàn)。目前對(duì)抑郁癥產(chǎn)生外界因素中，多由遺傳因素、環(huán)境生活壓力積累所致[1]。因某些基因、心理功能原因?qū)е履承┤巳禾焐钟?，?duì)日常生活事件產(chǎn)生應(yīng)激性抑郁，早期生活壓力成為誘發(fā)抑郁癥重要因素。研究指出[2]，抑郁癥發(fā)生、發(fā)展中，腸道菌群在其中發(fā)揮著重要作用。目前對(duì)其發(fā)病機(jī)制尚未進(jìn)一步闡明，主流抑郁學(xué)說(shuō)包括遺傳、HPA軸功能失調(diào)學(xué)說(shuō)，單胺類神經(jīng)遞質(zhì)功能失衡學(xué)說(shuō)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子學(xué)說(shuō)、炎癥反應(yīng)學(xué)說(shuō)等。為此，人們對(duì)腸道微生物與抑郁癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病置管關(guān)系逐漸關(guān)注。文章就腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)影響抑郁癥進(jìn)展如下分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1.腸道菌群對(duì)抑郁癥影響

人類腸道有多達(dá)100萬(wàn)億個(gè)微生物，為一個(gè)營(yíng)養(yǎng)豐富環(huán)境，而正常人體腸道維生素主要組成包括兩大門(mén)，擬桿菌門(mén)、厚壁菌門(mén)，占據(jù)微生物群落3/4以上，同時(shí)存在數(shù)量較少變形菌門(mén)、放線菌門(mén)等。研究指出[3]，與健康成人比較，抑郁癥患者腸道菌群豐度、多樣性不一致，以放線菌門(mén)、擬桿菌門(mén)及變形菌門(mén)為體現(xiàn)，抑郁癥患者上述菌群占比率顯著高于健康人群。對(duì)46位抑郁癥、30位健康體檢者糞便中微生物結(jié)構(gòu)分析，抑郁癥中糞便菌群α多樣性指數(shù)顯著增高，且腸桿菌科表達(dá)豐度增多，類桿菌屬豐度減少。另一項(xiàng)研究中[4]，抑郁癥患者中腸道菌群β多樣性與健康成人同樣存在差異性。一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究指出[5]，將抑郁癥患者腸道菌群移植至小鼠中，小鼠很快表現(xiàn)出快感缺失樣行為，腸道群豐富度降低，表明腸道菌群改變會(huì)誘發(fā)抑郁癥。而總結(jié)得出，腸道菌群失調(diào)下，會(huì)增加抑郁癥發(fā)生率。但適當(dāng)補(bǔ)充益生菌，可有效改善焦慮及抑郁癥狀，可起到與抗抑郁藥物相同功效。

2.腸道菌群-腸-腦軸通過(guò)多種途徑影響抑郁癥病理機(jī)制

（1）下丘腦-垂體-腎上腺軸：出生時(shí)，應(yīng)激反應(yīng)系統(tǒng)功能尚未成熟，出生后逐漸發(fā)育并定植在腸道，而腸道菌群會(huì)影響動(dòng)物應(yīng)激反應(yīng)機(jī)制，處于生命早期階段時(shí)，當(dāng)細(xì)胞定植關(guān)鍵時(shí)期與下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)育緊密相關(guān)[6]。當(dāng)早期腸道菌群失調(diào)時(shí)，此時(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素、皮質(zhì)酮水平呈現(xiàn)改變，會(huì)影響正常下丘腦-垂體-腎上腺軸發(fā)育。（2）神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子：神經(jīng)調(diào)解重要物質(zhì)之一為多種腸道菌群，對(duì)腦部發(fā)育造成影響，以突觸發(fā)生、成熟關(guān)系緊密。研究指出[7]，腸-腦軸發(fā)育及其變化與海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子mRNA和蛋白表達(dá)變化關(guān)系緊密，對(duì)無(wú)菌動(dòng)物腦內(nèi)海馬腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子mRNA水平分析中，當(dāng)感染腸道炎癥時(shí)，此時(shí)其腦內(nèi)水平變化會(huì)形成焦慮改變，此時(shí)mRNA呈現(xiàn)下降，經(jīng)益生菌對(duì)癥干預(yù)后，癥狀好轉(zhuǎn)。（3）免疫炎癥反應(yīng)：對(duì)抑郁癥患者中炎癥各項(xiàng)指標(biāo)分析中，相比較正常人群，腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6均顯著偏高。而細(xì)菌表面抗原與表達(dá)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及小膠質(zhì)細(xì)胞表面 Toll-樣受體相互作用，伴有中樞炎癥、抑郁表現(xiàn)[8]。應(yīng)激刺激下，會(huì)導(dǎo)致腸道通透性增加，甚至?xí)稹澳c漏”，表明抑郁癥狀態(tài)下，腸道細(xì)菌經(jīng)腸道進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

3.腸道菌影響抑郁癥的神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)主要包括5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素及多巴胺等。當(dāng)機(jī)體產(chǎn)生積極情緒及情感時(shí)，會(huì)產(chǎn)生足夠量單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，一旦腦內(nèi)缺乏單胺類神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)引發(fā)抑郁表現(xiàn)[9]，為此，抗抑郁治療干預(yù)下，補(bǔ)充神經(jīng)遞質(zhì)恢復(fù)原有水平成為治療措施之一。目前臨床多數(shù)抗抑郁藥物基于上述機(jī)制開(kāi)發(fā)。對(duì)部分腸道上皮細(xì)菌而言，具有內(nèi)分泌、旁分泌功能，對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)、前體產(chǎn)生造成影響。以5-HT為例，一旦人體超過(guò)90%的5-HT是在腸道中產(chǎn)生[10]。同時(shí)，腸道菌群會(huì)產(chǎn)生色氨酸，影響色氨酸代謝及合成，如腸嗜鉻細(xì)胞，通過(guò)色氨酸羥化酶1發(fā)生，產(chǎn)生5-羥色氨酸，可代謝為5-HT。而5-HT前體為色氨酸，經(jīng)腸道微生物激活吲哚胺2,3-雙加氧酶，犬尿氨酸途徑可減少色氨酸含量，減少5-HT數(shù)量并引發(fā)抑郁癥。同時(shí)，抑郁癥發(fā)病機(jī)制中，5-HT受體同樣發(fā)揮著重要作用，而抑郁癥產(chǎn)生中，5-HT1AR關(guān)系最為緊密，受體廣泛存在于腦及情緒相關(guān)海馬、杏仁核等腦區(qū)[11]。除5-HT外，腸道菌群同樣會(huì)產(chǎn)生γ-氨基丁酸、兒茶酚胺類及褪黑素等，上述物質(zhì)經(jīng)迷走神經(jīng)對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)。腸道紊亂現(xiàn)象得以改善，提升腸道及血循環(huán)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平，中樞神經(jīng)系統(tǒng)得以調(diào)節(jié)，并緩解抑郁癥狀。

4.腸道菌影響抑郁癥的相關(guān)介導(dǎo)途徑

短鏈脂肪酸內(nèi)包括甲酸、乙酸及丙酸等，成為腸道菌群代謝產(chǎn)物，成為腸上皮細(xì)胞重要能量來(lái)源，會(huì)對(duì)腸粘膜屏障造成影響，誘導(dǎo)T細(xì)胞分化并起到免疫調(diào)節(jié)、抗炎功能。伴隨著腸道菌群結(jié)構(gòu)變化，短鏈脂肪酸相對(duì)產(chǎn)生改變。通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)，與腸道菌群-腸-腦軸功能相連接，作為重要信號(hào)分子可提高交感神經(jīng)NE釋放，刺激腸嗜絡(luò)細(xì)胞產(chǎn)生5-HT，調(diào)節(jié)情緒，調(diào)控抑郁癥。研究指出[12]，腸道菌群能調(diào)控迷走神經(jīng)傳入纖維與腸道內(nèi)分泌結(jié)合，經(jīng)孤束核傳遞至丘腦、下丘腦，大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平得以改變。同時(shí)，腸道菌群刺激迷走神經(jīng)下，齲齒動(dòng)物及人類腦中神經(jīng)遞質(zhì)濃度水平相應(yīng)改變，觸發(fā)5-HT等物質(zhì)釋放，迷走神經(jīng)傳入纖維上5-HT等相應(yīng)受體刺激下釋放，改變大腦中神經(jīng)遞質(zhì)水平。

5.小結(jié)

抑郁癥發(fā)病及其治療中，與腸道菌群-腸-腦軸異常關(guān)系緊密，該軸對(duì)抑郁癥病理生理機(jī)制影響與神經(jīng)遞質(zhì)途徑緊密相關(guān)。而腸-腦軸連接重要媒介為神經(jīng)遞質(zhì)，其水平高低往往與腸道菌群數(shù)量、代謝產(chǎn)物調(diào)節(jié)關(guān)系緊密，從而影響抑郁癥。為此，為有效控制抑郁癥產(chǎn)生及疾病進(jìn)展，補(bǔ)充益生菌、益生元等精神類益生物，能改善腸道菌群，并緩解抑郁癥癥狀。但目前對(duì)腸道菌群調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)影響抑郁癥相關(guān)實(shí)驗(yàn)結(jié)果仍然較少，對(duì)相關(guān)靶標(biāo)具體尚不明確，仍需進(jìn)一步深入研究分析及探討。