陳利君 許軼洲

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院（陳利君）

310000 浙江大學附屬杭州市第一人民醫(yī)院（許軼洲）

心房顫動（AF）簡稱房顫。目前全球的房顫患者至少有3350萬，并以每年新增病例500萬的速度增加，發(fā)病率高達2.5%～3.2%［1］，且隨著年齡增長，發(fā)病率也隨之增加，＞80歲的人群房顫患病率已高達8.8%［2］。維生素D是一種微量營養(yǎng)素，在人體中主要以25羥維生素D（25（OH）D）的形式存在，廣泛分布于血管平滑肌細胞、內(nèi)皮細胞及心肌等細胞的特異性受體（VDR），具有維持礦物質(zhì)平衡、調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、調(diào)節(jié)胰島素和腎素生成等作用［3］。有研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與心房顫動、高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病相關［4］。本文主要闡述維生素D缺乏與房顫發(fā)生和可能機制的研究現(xiàn)狀及進展。

1 維生素D缺乏增加房顫的發(fā)生風險

1，25 二羥維生素D（1，25（OH）2D）是維生素D的活性形式。HANAFY等［5］觀察1，25（OH）2D對離體兔左心房和左冠狀動脈結扎后心力衰竭家兔的機電效應發(fā)現(xiàn)，補充1，25（OH）2D后離體左心耳快速心房起搏（RAP）和5 mm乙酰膽堿誘發(fā)的房顫發(fā)生率低（64.3% vs 100%，P＜0.05）。在心衰家兔活體研究中，1，25（OH）2D不僅可以降低房顫的誘發(fā)率還能顯著縮短房顫的持續(xù)時間和延長單相動作電位持續(xù)時間。上述結果表明，1，25（OH）2D對左心房有直接的機電效應，可以預防或終止房顫。CHEN等［6］則發(fā)現(xiàn)持續(xù)性非瓣膜性房顫患者的25（OH）D水平明顯低于正常人群（18.5±10.3 vs 21.4±10.7 ng/ml，P＜0.05），維生素D缺乏患者房顫發(fā)生率為維生素D充足的同年齡段個體的2倍。TREVISAN等［7］進行大規(guī)模人群研究，分析血清25（OH）D、甲狀旁腺素與房顫的關系，結果表明高甲狀旁腺素合并維生素D缺乏人群的AF風險是正常值人群的2倍。

心房顫動是心臟手術后常見的心律失常，冠狀動脈旁路移植術（CABG）作為冠心病的重要治療手段，約有15%～60%的患者行CABG后會發(fā)生術后房顫（POAF），其與年齡、肥胖、高血壓、既往房顫史、維生素D水平等密切相關［8］。CERIT等［8］對136例行冠狀動脈旁路移植術后發(fā)生POAF的患者進行了回顧性分析，研究發(fā)現(xiàn)維生素D不足組（20～29 ng/ml，n=80）中，術前補充維生素D的患者與未補充維生素D的患者POAF發(fā)生率并沒有顯著差異（31% vs 33%，P=0.538），但維生素D缺乏組（＜20 ng/ml，n=56）POAF的發(fā)生率有顯著差異（18% vs 29%，P=0.02）。但該研究局限于樣本量過小，同時可能因為術前腎上腺素類藥物的使用、術中體外循環(huán)的缺乏亦會誘發(fā)術后心房顫動的發(fā)生，可能會導致假陽性率升高。?ZSIN等［9］針對CABG術后患者是否發(fā)生POAF進行前瞻性研究，多變量分析發(fā)現(xiàn)25（OH）D水平（OR=0.855，95%CI：0.780～0.938，P=0.001）和年齡 ＞65 歲（OR=3.525，95%CI：1.310～9.483，P=0.013）被認為是冠狀動脈搭橋術后房顫的獨立預測因子，該研究同樣提示維生素D缺乏會導致POAF的發(fā)生率升高。

2 維生素D缺乏導致心房顫動的可能機制

2.1 抑制氧化應激 心律不齊的機制與氧化應激密切相關，心臟興奮-收縮偶聯(lián)中如L型鈣通道、肌漿網(wǎng)中的鈣釋放通道、肌漿網(wǎng)的Ca2+-ATP酶等關鍵成分對氧化應激高度敏感［10］，快速性心律失?；颊哐逯械难趸瘧酥疚镲@著增加，而其他抗氧化劑標志物的表達下降［11］。MIHM等［12］首次證實房顫患者心房肌存在由過氧亞硝酸鹽介導的氧化損傷。房顫患者心房組織標本基因譜顯示抗氧化基因表達下調(diào)，而活性氧（ROS）產(chǎn)生基因表達上調(diào)［13］。根據(jù)現(xiàn)有的研究表明心肌細胞上的維生素D受體具有抗氧化性能，能減少心房組織中的活性氧簇水平，減少炎性反應，維生素D與該受體結合后能發(fā)揮較強的抗氧化作用［14］，故目前存在一種假說，即維生素D水平可能會影響心房活性氧（ROS）的產(chǎn)生而間接具有抗房顫作用。

2.2 抗炎 炎癥是促使房顫基質(zhì)生成的重要潛在因素，與心房的電重構與結構重構密切相關［15］。有試驗［16］證實，維生素D能夠調(diào)節(jié)炎性反應、上調(diào)抗炎細胞因子（如IL-10）的表達，它能阻斷B細胞分化，抑制B細胞增殖和免疫球蛋白的產(chǎn)生，同時可調(diào)節(jié)T細胞增殖，并抑制T細胞中白細胞介素-2mRNA和蛋白的表達。這些作用共同導致促炎細胞因子的生成下降。而吉順年等［17］研究發(fā)現(xiàn)，房顫患者的IL-10水平降低，IL-10水平與房顫的發(fā)生及左心房內(nèi)徑呈負相關。由此可見，抗炎細胞因子對心臟具有保護作用，當人體缺乏維生素D時，抗炎細胞因子表達下降，炎性反應增強，從而導致心房顫動的發(fā)生［18］。此外，維生素D缺乏還引起C反應蛋白的合成增加，高C反應蛋白的炎癥狀態(tài)通過氧化應激影響心房結構和電生理重構，促進折返環(huán)形成導致心房顫動的發(fā)生發(fā)展［19］。

2.3 抑制RAAS系統(tǒng)激活 房顫常發(fā)生心房纖維化、心房肌群減少和心房擴張，RAAS系統(tǒng)過度激活被認為是這些生理病理變化的主要原因。維生素D可能對RAAS系統(tǒng)產(chǎn)生負性抑制作用，PATEL等［20］認為維生素D與RAAS系統(tǒng)的活化呈負相關。FORMAN等［21］同樣認為維生素D缺乏可激活RAAS系統(tǒng)，與25（OH）D水平充足的個體相比，維生素D不足和維生素D缺乏的個體有較高的循環(huán)血管緊張素Ⅱ水平（P=0.03）。也有動物實驗［22］證實，維生素D受體基因敲除的大鼠血清血管緊張素Ⅱ和腎素活性明顯升高，25（OH）D合成缺陷大鼠RAAS系統(tǒng)活性升高。血管緊張素II可通過刺激局部炎癥、改變動作電位持續(xù)時間和心外膜脂肪堆積誘發(fā)房顫［23］，而血管緊張素拮抗劑則可改善房顫患者心房電重構及結構重構［24］。此外，維生素D還可通過抑制腎素活性來進行血壓調(diào)節(jié)和防止心肌肥大［25］，改善心房結構重構。

3 維生素D缺乏與心房顫動發(fā)生的爭議

雖然目前多數(shù)研究表明維生素D缺乏會導致房顫的發(fā)生，但維生素D缺乏與房顫之間的關系仍存在爭議，也有研究認為，維生素D水平與房顫的發(fā)生并無任何聯(lián)系。THIELE等［26］調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D替代治療對于房顫未顯示出明顯的量效關系。MATHEW等［27］進行隊列研究，結果顯示血清25（OH）D水平與房顫的發(fā)作無顯著關聯(lián)。一項針對25（OH）D水平與房顫的大規(guī)模、長達12年的隨訪研究［28］，通過調(diào)整社會人口因素和生活方式等干擾因素，發(fā)現(xiàn)維生素D狀態(tài)與房顫無關。在POAF方面，SHADVAR等［29］通過記錄50例CABG術后患者的血清25（OH）D水平，觀測其與患者術后48 h內(nèi)發(fā)生POAF的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)術后病例組與對照組血清 25（OH）D 水平分別為（27.4±2.22）ng/ml、（28.2±1.18）ng/ml，結果表明CABG術后房顫組與非房顫組之間的血清25（OH）D水平并無統(tǒng)計學差異。

4 小結

由于當前多數(shù)研究存在樣本量小、單中心、非隨機對照研究等缺陷，故研究結果并不足以令人信服。除此之外，房顫具有一定的季節(jié)性，冬季發(fā)病率高，夏季則降低［30］；維生素D也具有季節(jié)性，QAYYUM等［31］觀察到25（OH）D有顯著的季節(jié)變化，夏季的平均水平是冬季的兩倍（66 nmol/L vs 33.5 nmol/L，P=0.0001）。而目前的研究大多沒有考慮到維生素D的季節(jié)性改變，那么這兩者之間是否存在平行關系，亟需更大規(guī)模、多中心隨機對照實驗來證實維生素D缺乏與房顫發(fā)病的關系，以及補充維生素D是否能使患者獲益。由于維生素D缺乏的可糾正性，相關的病理生理及藥理學研究可能成為AF治療的新方向。