費麗紅 韓豐 馬德發(fā) 萬里 章艷紅 冀子中

作者單位：233000 蚌埠醫(yī)學院（費麗紅 冀子中）

314000 浙江省嘉興市第一醫(yī)院（費麗紅 韓豐 馬德發(fā) 萬里 章艷紅 冀子中）

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤。胃鏡檢查是檢出胃癌的主要手段，尤其是窄帶成像放大內(nèi)鏡對判斷胃黏膜病變的準確性具有顯著優(yōu)勢。而胃蛋白酶和胃泌素-17作為臨床上篩查早期胃癌無創(chuàng)、簡單、易普及的血清學標志物，廣泛應用于臨床。本文綜述胃蛋白酶原、胃泌素-17、窄帶成像技術(shù)及放大內(nèi)鏡在早期胃癌篩查中的臨床應用。

1 胃蛋白酶原與早期胃癌

胃蛋白酶原（PG）是胃粘膜分泌的具有特異功能性酶-天冬氨酸蛋白酶的前體，在酸性條件下易被激活，主要由2個亞型組成，即胃蛋白酶原-I（PG-I）和胃蛋白酶原-II（PG-II）。PG-I主要由胃底腺體的胃主細胞和頸粘液細胞分泌。PG-II由胃底腺、胃竇幽門腺和近端十二指腸Brunner腺等粘膜腺體分泌。PG大部分存在于胃腔內(nèi)，約1%可透過胃黏膜毛細血管進入血液循環(huán)，因此當胃粘膜發(fā)生萎縮和（或）胃腺體減少時，血清PG-I與PG-I/PG-II比值（PGR）通常會發(fā)生變化［1-4］。慢性萎縮性胃炎、腸上皮化生和胃癌患者的血清PG-I和PGR水平均低于正常人［5-6］。葛勤利等［7］對300例經(jīng)胃鏡和病理確診為胃潰瘍、萎縮性胃炎、胃癌、十二指腸球部潰瘍的患者檢測血清PG和G-17水平，研究結(jié)果顯示胃癌組和萎縮性胃炎組的血清PG-I和PGR水平明顯降低。曹勤等［8］將458例胃十二指腸疾病患者納入研究，發(fā)現(xiàn)在慢性胃炎向胃癌前病變和胃癌發(fā)展的過程中，血清PG-I和PGR水平呈逐漸下降趨勢；PG-I診斷萎縮性胃炎的臨界值為82.30 μg/L，敏感性為85.9%，特異性為75.1%；PGR診斷萎縮性胃炎的臨界值為6.05，敏感性為78.3%，特異性為71.6%；血清PG-I和PGR水平與胃粘膜萎縮程度的變化呈正相關(guān)；胃體萎縮時的PG-I和PGR水平顯著低于胃竇萎縮，與張玲霞等［9］的研究結(jié)果相似。郭秀麗等［10］回顧性研究檢測非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎和胃癌患者的血清PG-I和PGR水平，結(jié)果顯示血清PG-I和PGR診斷胃癌的最佳臨界值、敏感性和特異性分別為74.8 μg/L、90%、75%和4.46、75%、82%。綜前，血清PG水平對判斷胃粘膜是否發(fā)生萎縮以及萎縮的部位、程度均有獨特優(yōu)勢。MCNICHOLL等［11］卻提出血清PG水平對篩查胃粘膜病變沒有特殊意義，推測可能與人群、地域差異有關(guān)。目前，國外學者將PG-I≤70 μg/L且PGR≤3.0作為胃癌篩查標準［12］，我國對高發(fā)區(qū)胃癌篩查通常采用PG-I≤70 μg/L且PGR≤7.0的標準［13］。

2 胃泌素17與早期胃癌

胃泌素-17（G-17）主要由胃竇和十二指腸G細胞分泌，是反映胃竇黏膜狀況的一種重要胃腸激素［14］。早在20世紀90年代初，G-17已作為反映胃粘膜形態(tài)和功能的血清學標志物［15］。G-17濃度取決于胃內(nèi)PH和胃竇G細胞的數(shù)量，當發(fā)生以胃體細胞為主的胃黏膜萎縮時，胃內(nèi)壁細胞數(shù)目減少會引起胃酸分泌減少，胃竇G細胞抑制作用減弱，G-17水平升高；反之，當發(fā)生以胃竇細胞為主的胃黏膜萎縮時，胃竇G細胞數(shù)目較少，分泌功能降低，G-17水平降低。因此，G-17水平也可作為胃黏膜病變的血清學標志物。

張玲霞等［9］研究218例不同萎縮部位萎縮性胃炎患者的血清學變化發(fā)現(xiàn)，胃竇萎縮和全胃萎縮患者的G-17水平明顯低于胃體萎縮的患者，G-17診斷萎縮性胃炎的臨界值為7.35 pg/mL，其敏感度和特異度分別為51.2%、73.1%，與鄔建民等［16］的研究結(jié)果一致。王冬梅等［17］通過體外培養(yǎng)研究胃癌患者NM的形成與胃泌素時發(fā)現(xiàn)，胃癌患者SGC-7901和AGS表達CCK-BR，胃泌素通過與CCK-BR結(jié)合激活細胞增殖、炎癥反應等多種信號通路，增強了胃癌細胞體外增殖能力。動物實驗已進一步證實，血清胃泌素水平在慢性胃炎向胃癌發(fā)展過程中呈升高趨勢，可作為篩查胃癌的重要指標［18］。G-17有類似血清PG的作用，可用于判斷胃粘膜是否發(fā)生萎縮及其萎縮部位，G-17水平升高對判斷或促進胃癌細胞增殖和血管形成有重要依據(jù)。2015年“中國早期胃癌篩查方案”國際研討會提出，G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L可作為胃癌篩查的另一指標［19］。

3 胃蛋白酶原聯(lián)合胃泌素17與早期胃癌

胃黏膜發(fā)生萎縮時，胃蛋白酶原和胃泌素-17通常會發(fā)生變化，多數(shù)研究表明血清學指標的聯(lián)合檢測有助于提高胃癌篩查的精準性。國外一項前瞻性、多中心研究［20］將胃蛋白酶原和胃泌素17（新ABC法）聯(lián)合應用，評估胃癌的發(fā)生風險，篩查高危人群，研究發(fā)現(xiàn)血清G-17和PG水平在胃黏膜發(fā)生萎縮時呈下降趨勢，而且PG和G-17分別隨胃竇或胃體的萎縮程度加重而降低，幽門螺旋桿菌陽性患者更為明顯，其聯(lián)合診斷胃癌前病變的敏感度和特異度均較高。李夢穎等［21］研究血清胃蛋白酶聯(lián)合胃泌素在胃癌及癌前病變中的診斷價值，將“PGⅠ≤70 μg/L且PGR≤7.0”界定為PG陽性，“G-17≤1 pmol/L或G-17≥15 pmol/L”界定為G-17陽性；A 組，G-17（-）、 PG（-），B 組，G-17（+）、PG（-）或 G-17（-）、PG（+），C 組，G-17（+）、PG（+），A 組代表血清學陰性，B組和C組代表血清學陽性；血清學篩查結(jié)果與病理結(jié)果相比較，PG聯(lián)合G-17在靈敏度、特異度和診斷符合率等方面均有明顯優(yōu)勢。陳卿奇等［22］亦研究證實，PG和G-17聯(lián)合檢測的曲線下面積優(yōu)于單項指標檢測，敏感度為83.7%，特異度為76.8%。目前，我國學者根據(jù)國情制定了一套基于PG、G-17、年齡、性別、HP抗體共五個變量的新型胃癌篩查評分系統(tǒng)［23］，這五個變量也被認為是與胃癌最為相關(guān)的因素，通過分值高低將篩查人群分為高、中、低危三型，17～23分為高危，12～16分為中危，0～11分為低危，此種量化標準將有助于更快、更方便提高胃癌檢出率，但仍需時間驗證。

4 窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡與早期胃癌

內(nèi)鏡活組織檢查已廣泛應用于消化道疾病的篩查診斷，以白光內(nèi)鏡為主，然而白光內(nèi)鏡在胃黏膜病變有其局限性，窄帶成像技術(shù)（NBI）進一步提高了診斷胃黏膜病變的準確率。NBI利用血紅蛋白對不同光線的吸收峰值，通過胃黏膜上微血管中的血紅蛋白對窄波光的強吸收作用和黏膜表面所形成的強反射形成鮮明對比，將淺表粘膜的結(jié)構(gòu)和血管結(jié)構(gòu)清楚地顯示出來［24］。放大內(nèi)鏡（ME）是一種將胃黏膜表面小凹結(jié)構(gòu)和黏膜微血管網(wǎng)形態(tài)放大幾十甚至上百倍的顯微內(nèi)鏡技術(shù)［25］。當胃黏膜病變時，它的微細結(jié)構(gòu)會發(fā)生變化，如胃黏膜微細血管會變模糊、紊亂而失去其正常形態(tài)，胃黏膜腺體擴張或異性增生，與周圍組織形成分界線。YAO等［24］研究指出，窄帶成像聯(lián)合放大內(nèi)鏡（NBI-ME）技術(shù)非常有益于早期胃癌的診斷，NBI-ME下不規(guī)則的微血管模式和（或）不規(guī)則的微表面模式，及清晰的分界線是早期胃癌的特征，并經(jīng)證實可信。八尾學者［26］建立的VS分類系統(tǒng)亦是基于此種模式鑒別早期胃癌，若放大內(nèi)窺鏡檢查沒有發(fā)現(xiàn)病變與周圍粘膜之間的分界線，排除癌的陰性預測值可達100%，故NBIME被稱為胃癌診斷的“光學活檢”。EZOE等［27］探討傳統(tǒng)的白光內(nèi)鏡與窄帶成像放大技術(shù)在胃癌診斷中的準確性，采用八尾學者的VS的分類標準，將白光內(nèi)鏡下發(fā)現(xiàn)的病灶以1∶1比例再隨機分配使用白光內(nèi)鏡或NBI-ME檢查，使用秒表記錄開始觀察至內(nèi)窺鏡診斷的時間間隔，以病理結(jié)果為金標準；研究證實NBI-ME下診斷胃癌的準確性（90.4%）和特異性（94.3%）遠高于白光內(nèi)鏡，且NBI-ME聯(lián)合白光內(nèi)鏡的準確性（96.6%）和特異性（96.8%）優(yōu)于單獨使用NBIME，時間差異在可允許范圍內(nèi)。滕臘梅等［28］就NBI-ME模式下對比白光內(nèi)鏡鑒別早期胃癌進行對比研究，將白光內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)異常病灶并予活檢的患者擇期NBI-ME檢查，以病理為金標準，兩者診斷結(jié)果比較，NBI-ME鑒別早期胃癌在特異性（90.6%）、敏感性（89.2%）、準確性（90%）等方面均優(yōu)于白光內(nèi)鏡。KIYOTOKI等［29］分別采用NBI-ME技術(shù)和靛胭脂染色技術(shù)判斷行ESD治療的早期胃癌患者腫瘤邊界，發(fā)現(xiàn)NBI-ME對判斷腫瘤邊界的準確率遠高于靛胭脂染色（97.4%vs 77.8%）。綜前，NBI-ME可以更直觀地觀察胃黏膜變化，在診斷胃粘膜病變及病變定位等方面均優(yōu)于傳統(tǒng)內(nèi)鏡技術(shù)。

5 小結(jié)與展望

2014 年《中國早期胃癌篩查及內(nèi)鏡診治共識意見》［24］提出，雖然我國胃癌的發(fā)病率逐漸下降，但因人口基數(shù)大，而且胃癌發(fā)病率有明顯的地域、年齡、性別差異，西北地區(qū)和東南沿海是胃癌的高發(fā)區(qū)，男性發(fā)病率為女性的2倍，農(nóng)村高于城市，死亡率也隨著年齡的增加而增長。近年來，血清學標志物和窄帶成像放大技術(shù)逐漸成熟，提高了早期胃癌的篩查覆蓋率，對降低胃癌發(fā)病率和死亡率具有重要意義。我國學者提出的聯(lián)合血清學指標檢測進行胃癌篩查，適應中國國情。目前，新型內(nèi)鏡檢查費用較高，技術(shù)水平要求也高，因此基層醫(yī)院普及率較低，故若需要對血清學指標異?；颊哌M一步篩查，新型內(nèi)鏡的成本是將來考慮重點。