劉欣 吳雨謙 洪輝華

作者單位： 310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（劉欣 吳雨謙）

310006 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院（洪輝華）

肺癌（LC）是我國(guó)第1位致死性腫瘤，其中非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是LC最常見(jiàn)的組織學(xué)類(lèi)型。大多數(shù)患者確診時(shí)已處于中晚期，臨床多采用化療、靶向治療等方式，5年生存率＜10%。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）受到廣泛的關(guān)注，改變了中晚期NSCLC的治療，顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總體生存期（OS），已成為指南首選的一線方案［1］。然而，程序性細(xì)胞死亡蛋白-配體1（PD-L1）在腫瘤或免疫細(xì)胞上的表達(dá)并不是免疫治療的理想預(yù)測(cè)因子，許多PD-L1高表達(dá)患者對(duì)免疫治療缺乏反應(yīng)［2］。腸道菌群可以影響ICI的療效和毒性，可能是潛在的生物標(biāo)志物［3］。本文就腸道菌群在免疫治療中的作用作一綜述。

1 腸道菌群與NSCLC

正常腸道菌群是一個(gè)動(dòng)態(tài)平衡的微生態(tài)系統(tǒng)，是共生微生物定植的主要場(chǎng)所，能夠維持宿主生理和免疫穩(wěn)態(tài)。當(dāng)人體內(nèi)外環(huán)境受到各種因素的干預(yù)，會(huì)顯著改變菌群組成，影響其動(dòng)態(tài)平衡。腸道菌群結(jié)構(gòu)的變化，與宿主的生理和病理過(guò)程密切相關(guān)。目前，腸道菌群被認(rèn)為與各系統(tǒng)疾病有相關(guān)性［4］。RUIZ-PATINO等［5］研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是調(diào)節(jié)免疫介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞破壞的重要因素，在協(xié)調(diào)宿主免疫反應(yīng)和活性中起關(guān)鍵作用。隨著研究的深入，腸道菌群與肺臟疾病的關(guān)系日益被關(guān)注，其在肺臟免疫穩(wěn)態(tài)的建立和維持中起重要作用，一方面腸道菌群代謝物通過(guò)血液循環(huán)，由腸道輸送到肺臟，發(fā)揮抗炎作用，另一方面腸道菌群刺激腸道黏膜免疫反應(yīng)，通過(guò)共同黏膜免疫系統(tǒng)影響肺臟功能［6］。有學(xué)者將腸道菌群與肺臟的關(guān)系總結(jié)為“腸-肺軸”學(xué)說(shuō)［7］，表明腸道菌群具有全身作用，健康的腸道菌群有利于肺臟健康。LAROUMAGNE等［8］通過(guò)分析216個(gè)支氣管鏡樣本，發(fā)現(xiàn)潛在致病菌占39.8%，主要為革蘭氏陰性桿菌，其中包括腸桿菌屬，說(shuō)明LC患者支氣管定植中存在腸道菌群。LIU等［9］首次探討了LC患者腸道菌群的特點(diǎn)，通過(guò)16S rRNA測(cè)序分析發(fā)現(xiàn)LC組的腸道菌群均呈現(xiàn)出密度降低、細(xì)菌多樣性消失的特征。一項(xiàng)回顧性研究［10］發(fā)現(xiàn)，與健康人相比，LC患者的腸道菌群組成發(fā)生顯著變化，NSCLC患者的腸球菌豐度較高，且腸道菌群正常功能降低，而健康人的雙歧桿菌豐度較高。GUI等［11］通過(guò)Lewis肺癌小鼠模型證明腸道共生菌群可以增強(qiáng)抗肺癌反應(yīng)。綜上，腸道菌群可能作為生物標(biāo)志物通過(guò)代謝、炎癥和免疫反應(yīng)等參與NSCLC的發(fā)生及進(jìn)展。

2 腸道菌群與NSCLC的ICI治療療效

腫瘤組織中有大量的免疫細(xì)胞可以表達(dá)各種檢查點(diǎn)分子，臨床上最重要的免疫檢查點(diǎn)分子包括細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）及其配體1（PD-L1）。ICI通過(guò)特異性阻斷上述免疫檢查點(diǎn)的信號(hào)通路，使已經(jīng)對(duì)腫瘤免疫耐受的T細(xì)胞重新被啟動(dòng)和激活，激活的T細(xì)胞可有效識(shí)別并殺死腫瘤細(xì)胞［12］，從而達(dá)到抗腫瘤的目的。納武利尤單抗（Nivolumab）、帕博利珠單抗（Pembrolizumab）、阿替利珠單抗（Atezolizumab）等都屬于ICI，有研究證明在晚期NSCLC的治療中，相對(duì)于化學(xué)治療，依靠ICI治療的患者OS顯著延長(zhǎng)，這種釋放機(jī)體自身T細(xì)胞以攻擊腫瘤的模式正在改變NSCLC的治療方式［13］。然而，也有很多患者未能從中獲益，使ICI的臨床應(yīng)用受到限制，研究者需要發(fā)現(xiàn)與ICI治療相關(guān)的生物標(biāo)志物。JIN等［14］納入37例使用Nivolumab治療的晚期NSCLC患者，對(duì)治療有反應(yīng)者的基線腸道菌群多樣性明顯高于無(wú)反應(yīng)者，且成分穩(wěn)定，與多樣性較低的患者相比，多樣性較高的患者PFS明顯延長(zhǎng)。SONG等［15］對(duì)63例接受ICI治療的晚期NSCLC患者的糞便樣本進(jìn)行前瞻性分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PFS≥6個(gè)月患者基線腸道菌群的β多樣性明顯高于PFS＜6個(gè)月的患者，且兩組的腸道菌群的組成也有所不同。KATAYAMA等［16］通過(guò)16S rRNA測(cè)序分析證明，對(duì)ICI治療有反應(yīng)者的腸道菌群種類(lèi)比無(wú)反應(yīng)者更豐富，同時(shí)發(fā)現(xiàn)乳酸桿菌和梭狀芽胞桿菌豐度高的患者，其ICI治療失敗時(shí)間（TTF）往往比豐度低的患者更長(zhǎng)。TANOUE等［17］從健康者糞便中分離出11種細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)它們可以增強(qiáng)細(xì)胞免疫應(yīng)答，提高ICI治療的有效性而不會(huì)引起不良反應(yīng)。因此，中晚期NSCLC患者的腸道菌群多樣性與ICI治療反應(yīng)密切相關(guān)，腸道菌群的豐富程度在預(yù)測(cè)ICI治療的有益反應(yīng)中起關(guān)鍵作用，并且某些特異性腸道菌群具有促進(jìn)ICI治療作用的強(qiáng)大潛力。由此可見(jiàn)，腸道菌群可以影響甚至預(yù)測(cè)ICI治療的療效，腸道菌群的調(diào)節(jié)勢(shì)必成為免疫治療的研究重點(diǎn)。

3 調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)ICI治療效果

3.1 益生菌平衡腸道菌群 益生菌是腸道菌群的重要組成部分。使用益生菌可以恢復(fù)腸道各種有益細(xì)菌之間的平衡，有利于機(jī)體健康，并可長(zhǎng)時(shí)間保持腸道的酸堿平衡，還可以增強(qiáng)宿主免疫力。SIVAN等［18］對(duì)小鼠的實(shí)驗(yàn)研究顯示，單獨(dú)口服雙歧桿菌可以控制腫瘤的生長(zhǎng)趨勢(shì)，提高PD-L1抑制劑的療效。可見(jiàn)，益生菌不僅可以單獨(dú)發(fā)揮作用，更可以與免疫治療相結(jié)合達(dá)到更好的治療效果。

3.2 有益菌群的糞便移植 MATSON等［19］使用對(duì)ICI治療有反應(yīng)的患者糞便樣本重建無(wú)菌小鼠，可以增強(qiáng)T細(xì)胞反應(yīng)，并從ICI治療中獲得更好的療效。ROUTY等［20］研究指出，將ICI治療有效的患者糞便移植給無(wú)菌小鼠或經(jīng)抗生素治療的小鼠可以增強(qiáng)PD-1抑制劑的抗癌功效，而無(wú)反應(yīng)者則不能。富含嗜黏蛋白-艾克曼菌、雙歧桿菌等有益菌種的糞便可用于移植，有利于提高ICI治療的療效。但目前的研究多基于動(dòng)物與動(dòng)物之間或患者向動(dòng)物的糞便移植，鮮見(jiàn)患者之間的糞便移植數(shù)據(jù)，仍需更多的研究探索。

3.3 抗生素的合理應(yīng)用 HAKOZAKI等［21］報(bào)告了13例在Nivolumab治療前有抗生素使用史的患者，與未使用過(guò)抗生素的患者相比，使用過(guò)抗生素的患者的PFS和OS顯著縮短。一項(xiàng)單點(diǎn)回顧性研究［22］發(fā)現(xiàn)，抗生素治療是不利的獨(dú)立預(yù)后因素，影響接受ICI治療患者的PFS和OS。然而，抗生素應(yīng)用于中晚期NSCLC患者的治療不可避免，所以掌握抗生素的合理應(yīng)用時(shí)機(jī)至關(guān)重要?？股貙?duì)腸道菌群的影響可能持續(xù)1～3個(gè)月，ICI治療開(kāi)始之前或之后的2～3個(gè)月使用抗生素的患者其PFS和 OS較短［23］。YANG 等［24］發(fā)現(xiàn)，ICI治療前后 60天內(nèi)抗生素給藥會(huì)降低ICI的療效。可見(jiàn)，免疫治療前或治療期間使用抗生素均會(huì)顯著降低ICI的療效。臨床上，提倡接受免疫治療的患者合理使用抗生素，比如拉長(zhǎng)抗生素使用與啟動(dòng)ICI治療的間隔期，可以有效地規(guī)避腸道菌群被抗生素破壞。

4 小結(jié)與展望

腸道菌群通過(guò)促進(jìn)機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育，塑造免疫環(huán)境，關(guān)聯(lián)其他免疫生物標(biāo)志物，影響NSCLC患者對(duì)ICI治療的免疫反應(yīng)。以腸道菌群為治療靶點(diǎn)，借助口服益生菌，合理使用抗生素，以恢復(fù)腸道菌群平衡，提高腸道菌群的豐度和厚度，減少破壞腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的毒性因素，進(jìn)而提高ICI的療效。