鄧 慧，侯著法，劉松山

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)，四川 成都 610072；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，四川 成都 610072）

肝脾T 細(xì)胞淋巴瘤（HSTCL）是外周T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的一種亞型，2001 年WHO 正式將其命名為HSTCL。HSTCL 主要臨床表現(xiàn)為肝脾腫大，巨脾較常見。HSTCL 病理學(xué)特征為腫瘤細(xì)胞常侵及肝、脾、骨髓[1]，淋巴結(jié)和其他部位少有累及。本病惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，進(jìn)展快，預(yù)后較差。本文對(duì)成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的1 例HSTCL 病例診治過程進(jìn)行報(bào)道，探討HSTCL 的研究進(jìn)展，以加強(qiáng)對(duì)該病的認(rèn)識(shí)，減少漏診和誤診，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者鄧某，男性，21 歲，于2019 年11 月9 日以“腹脹2 周，發(fā)現(xiàn)血小板及白細(xì)胞減少1 天”收治入院?；颊咴诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：血小板計(jì)數(shù)34×109/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)2.47×109/L，淋巴細(xì)胞比率43%，單核細(xì)胞比率29.2%，紅細(xì)胞及血紅蛋白正常，全腹CT：巨脾；腹膜后淋巴結(jié)增多增大；盆腔少量積液?；颊咦栽V近2 周體重減少約2 kg。入院查體：患者頸部、鎖骨上、腋窩及腹股溝處可捫及散在多個(gè)約3 mm×5 mm 淋巴結(jié)，肝臟肋下未觸及，肋下可觸及Ⅲ度腫大脾臟（Ⅰ線15 cm，Ⅱ線21 cm，Ⅲ線＋6 cm），脾臟表面光滑，邊緣區(qū)輕壓痛，肝脾區(qū)輕叩擊痛。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.59×109/L，淋巴細(xì)胞比率45%，血小板計(jì)數(shù)38×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)3.84×1012/L，血紅蛋白112 g/L；凝血功能：凝血酶原時(shí)間17.6 sec，活化部分凝血活酶時(shí)間53.6 sec，血漿纖維蛋白原1.52 g/L；血生化檢測(cè)：總蛋白57.4 g/L，白蛋白37.5 g/L，球蛋白19.9 g/L，乳酸脫氫酶（LDH）496 U/L，直接膽紅素11.4 μmol/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）52 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）61 IU/L，其余電解質(zhì)、腎功能、血糖、血脂無顯著異常；自身免疫抗體譜：抗核抗體（+）；感染標(biāo)志物全套（乙肝定型+丙肝艾滋梅毒檢測(cè)）：無異常；男性腫瘤標(biāo)志物無顯著異常。腹部彩超：肝大，脾臟明顯腫大，膽囊壁水腫樣增厚。淺表器官彩超：雙側(cè)頸部ⅤA、ⅤB、Ⅲ、Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)增大，部分結(jié)構(gòu)異常。骨髓穿刺及活檢：患者取右側(cè)臥位在髂后上棘點(diǎn)進(jìn)行穿刺并取骨髓活檢組織，骨髓細(xì)胞學(xué)檢驗(yàn)：骨髓涂片散在有核細(xì)胞增生活躍偏明顯，粒、紅、巨三系形態(tài)基本正常，原始細(xì)胞占42.5%，細(xì)胞形態(tài)學(xué)考慮淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)或急性淋巴細(xì)胞性白血?。幻庖弑硇蜋z測(cè)：淋巴細(xì)胞約占有核細(xì)胞的18%，其中約77.5%的細(xì)胞表達(dá)sCD3、CD2、CD7、CD8、CD16、CD38、CD56、T 細(xì)胞受體（TCR）α/β，無明顯CD4、CD5 表達(dá)，無CD10 表達(dá)，無TCRγδ 表達(dá)，未見原始細(xì)胞標(biāo)記表達(dá)，提示：異常T/NK 細(xì)胞增殖性疾??；骨髓病理學(xué)檢查：骨髓增生極度活躍，骨小梁旁及小梁間可見中等-大淋巴細(xì)胞呈片狀及散在分布，考慮淋巴瘤侵犯骨髓；骨髓活檢免疫組化及網(wǎng)染：網(wǎng)染MF-0，骨髓活檢物符合HSTCL 或急性淋巴細(xì)胞白血病累及；TCR 重排基因檢測(cè)：檢測(cè)到TCRβ 和TCRγ 發(fā)生重排。診斷：HSTCL 并骨髓侵犯。患者入院后予以輸血支持（血小板及血漿）、止血等對(duì)癥治療，經(jīng)明確診斷并排除化療禁忌后給予CHOP 類方案（環(huán)磷酰胺1.1giv d1、表柔比星75 mgiv d1、長(zhǎng)春地辛4 mgiv d1、潑尼松90 mgpo d1～5）化療?；颊呋熀蟾姑洶Y狀顯著好轉(zhuǎn)，脾臟明顯縮?。á窬€6 cm，Ⅱ線10 cm，Ⅲ線-6 cm），但患者因經(jīng)費(fèi)問題放棄繼續(xù)住院治療并自動(dòng)離院，遠(yuǎn)期預(yù)后有待隨訪。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn) HSTCL 是一種高侵襲性T 細(xì)胞惡性淋巴瘤，發(fā)病率極低。HSTCL 多發(fā)生于年輕男性，馮燁等[2]報(bào)道中位年齡為39 歲。HSTCL 分為兩種類型，大多數(shù)為γδT 細(xì)胞型，主要累及男性，少數(shù)為αβT 細(xì)胞型，主要累及女性[3]，二者具有相同的臨床、病理及遺傳學(xué)特征。HSTCL 的主要臨床表現(xiàn)為肝脾腫大、外周血細(xì)胞一系及以上減少，肝功能檢查常有輕度異常[4]。本例患者為21 歲男性，以巨脾、體重減輕、外周2 系血細(xì)胞減少為主要表現(xiàn)，有ALT、AST、膽紅素和LDH 上升。

2.2 病因與發(fā)病機(jī)制 HSTCL 的病因與發(fā)病機(jī)制尚不明確。據(jù)報(bào)道，20%的HSTCL 病例與免疫抑制相關(guān)[5]，如白血病、霍奇金淋巴瘤導(dǎo)致的免疫缺陷或使用免疫抑制劑，長(zhǎng)期使用腫瘤壞死因子-α 抑制劑和嘌呤類似物等藥物對(duì)HSTCL 的發(fā)病可能有一定影響[4]。持續(xù)抗原刺激如乙肝病毒、瘧原蟲、EB 病毒（EBV）等也可能與HSTCL 發(fā)病有關(guān)[6]。也有研究認(rèn)為[7]，EBV 感染在HSTCL 發(fā)病過程中發(fā)揮非關(guān)鍵作用。

2.3 病理特征及免疫表型 肝臟、脾臟和骨髓的竇內(nèi)浸潤(rùn)為HSTCL 的主要病理特點(diǎn)。骨髓易受侵犯，約有2/3 的HSTCL 病例有骨髓受累[8]，骨髓活檢可見粒、紅、巨核細(xì)胞明顯增生，主要侵犯骨髓竇內(nèi)及間質(zhì)；脾大通常為巨脾，腫瘤細(xì)胞常侵及脾血竇及紅髓，肝輕度增大，腫瘤細(xì)胞沿肝竇浸潤(rùn)[9]，罕見HSTCL 侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的報(bào)道[10]。HSTCL 的骨髓細(xì)胞免疫表型為主要表達(dá)T 細(xì)胞標(biāo)記：CD2+、CD3+、CD7+，CD4－，CD5－，CD8－，表達(dá)TCRγδ 或TCRαβ，常有NK 細(xì)胞標(biāo)記如CD16+、CD56+，TIA-1 通常陽(yáng)性，不表達(dá)B 細(xì)胞標(biāo)志物、細(xì)胞毒性分子顆粒酶B、穿孔素、Fas 配體等。本例患者骨髓病理學(xué)檢查提示腫瘤細(xì)胞侵及骨髓，免疫表型：sCD3+、CD2+、CD7+、CD8+、CD16+、CD38+、CD56+、TCRα/β、CD4－、CD5－、CD10－，無TCRγδ 表達(dá)，符合以上特點(diǎn)，可明確診斷。

2.4 細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)特征 約60%HSTCL病例有同染色體7q[i（7q）]異常[11]，導(dǎo)致了TCR 基因重排，其次為+8 染色體三體，+8 異常的病例一般同時(shí)存在i（7q）異常[12]。HSTCL 常見的分子生物學(xué)異常包括STAT5B 和STAT3 突變導(dǎo)致JAK/STAT 途徑的持續(xù)激活、SETD2 的失活突變、PIK3CD 突變導(dǎo)致P13K/AKT 途徑異常激活，以及EZH2、KRAS 和TP53 基因的突變等[13]，這些異常可能提示了HSTCL治療的潛在靶點(diǎn)，未來可能借助其他細(xì)胞遺傳學(xué)以及分子生物學(xué)檢查診斷HSTCL[14]。此患者TCR 基因重排為陽(yáng)性，未行其他染色體及分子生物學(xué)檢查。

2.5 治療及預(yù)后 HSTCL 目前主要治療方法為常規(guī)化療、脾切除及造血干細(xì)胞移植（HSCT）等。有研究指出[15]，脾切除能改善患者癥狀但并不能影響HSTCL 進(jìn)展。目前一線化療方案為CHOP 及其類似方案。還有研究報(bào)道[16]，CHOP 方案總反應(yīng)率為50%，但復(fù)發(fā)率較高，中位生存期小于2 年，5 年總生存率小于10%。CHOP 方案化療為預(yù)后不良因素，其他二線化療方案效果也有限。李艷芬等[17]認(rèn)為，盡早開展HSCT 尤其是同種異體造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）能改善預(yù)后。目前也有在HSCT 前運(yùn)用不同誘導(dǎo)或預(yù)處理方案治療獲得緩解的報(bào)道[3]。但也有學(xué)者認(rèn)為[2]，接受HSCT 的患者本身較未接受HSCT 的患者更為健康，ECOG 評(píng)分較高，所以有更好的預(yù)后。本病尚無標(biāo)準(zhǔn)靶向治療方案，但近幾年一些新型靶向藥物逐漸用于治療HSTCL，如阿倫單抗和噴他斯汀等，其具體效果有待證實(shí)。STAT 抑制劑、去甲基化藥物等未來也有望投入HSTCL 的治療中。

綜上所述，HSTCL 臨床較為罕見，典型臨床表現(xiàn)結(jié)合免疫分型、骨髓病理檢查及TCR 基因重排等結(jié)果可診斷。本病侵襲性強(qiáng)，預(yù)后差，今后仍需積極探索新的靶向藥物及其他可行的治療方案，以期改善患者的預(yù)后。