柳思華，趙清，何鑫，王欣，楊煜清，徐慶，施舉紅

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院：1呼吸內(nèi)科, 3超聲醫(yī)學(xué)科，5麻醉科,北京 100730；2中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，北京 100005； 4北京搜狗科技發(fā)展有限公司，北京 100083)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)包括深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)，是外科手術(shù)患者常見的術(shù)后并發(fā)癥和圍手術(shù)期死亡的重要原因之一[1]。未經(jīng)預(yù)防的內(nèi)外科患者中DVT的發(fā)病率高達(dá)約10%～40%，PTE與約10%的住院患者死亡有關(guān)[2]。VTE的發(fā)生與多種因素相關(guān)，其中手術(shù)和高齡是重要的危險因素[3]。有研究報道，隨著年齡的增加VTE的發(fā)病率呈指數(shù)增長[4]。隨著老齡化的進(jìn)展，VTE的發(fā)病率也在逐漸升高[5]。合理的預(yù)防可降低VTE的發(fā)病率、死亡率及醫(yī)療費用[6]。因此，早期識別具有發(fā)生VTE高風(fēng)險的患者進(jìn)行預(yù)防十分重要。目前對外科患者術(shù)后VTE的危險因素研究雖較多，但針對老年患者的危險因素研究仍很少[7，8]。本研究旨在調(diào)查北京協(xié)和醫(yī)院外科手術(shù)患者VTE的流行病學(xué)資料，分析老年患者術(shù)后VTE的臨床特征，尋找老年患者術(shù)后發(fā)生VTE的危險因素，為臨床制定VTE預(yù)防策略提供幫助。

1 對象與方法

1.1 研究對象

連續(xù)納入2016年5月至7月在北京協(xié)和醫(yī)院手術(shù)科室住院接受手術(shù)的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18周歲；(2)住院時間≥2 d；(3)在基本外科、肝臟外科、泌尿外科、婦科、乳腺外科、神經(jīng)外科、心臟外科、胸外科、血管外科、整形美容外科及骨科接受手術(shù)治療的患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時或手術(shù)前已確診為VTE的患者；(2)入院疾病需要并且給予治療性抗凝(如用低分子肝素治療急性心肌梗死等)，但不包括住院期間發(fā)生的癥狀性VTE；(3)信息缺失。多次入院的患者選擇第1次符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的病歷記錄。

依據(jù)世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為年齡≥65歲的老年組和<65歲的中青年組[9]。本研究已獲得北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(B164)。

1.2 方法

回顧性收集患者的一般資料，包括年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、科室、住院時間及慢性基礎(chǔ)疾病等；患者住院期間及出院后3個月內(nèi)的癥狀性VTE發(fā)生情況。收集2005年Caprini風(fēng)險評估模型中的危險因素[10]，包括病史相關(guān)因素：VTE史、VTE家族史、惡性腫瘤、急性心肌梗死、炎癥性腸病史、肝素誘發(fā)的血小板減少癥、慢性阻塞性肺病以及1個月內(nèi)的膿毒癥、嚴(yán)重肺部疾病、充血性心力衰竭、腦卒中、急性脊髓損傷、髖部或骨盆或下肢骨折；手術(shù)相關(guān)因素：時長、類型及1個月內(nèi)的既往大手術(shù)史；實驗室檢查指標(biāo)：狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體及血清同型半胱氨酸；女性獨有的因素：口服避孕藥或激素替代療法、妊娠或產(chǎn)后狀態(tài)(<1個月)及不明原因的習(xí)慣性流產(chǎn)史(≥3次)；其他：臥床>72 h、石膏固定(<1個月)、中心靜脈通路、下肢腫脹及靜脈曲張。以及文獻(xiàn)報道與VTE發(fā)生相關(guān)的危險因素，包括機(jī)械通氣[11]、使用糖皮質(zhì)激素治療[12]、輸血[13]以及吸煙狀態(tài)(當(dāng)前吸煙定義為戒煙時間<1個月)[14]。收集患者的VTE預(yù)防信息，包括機(jī)械預(yù)防和抗凝藥物預(yù)防。根據(jù)第9版美國胸科醫(yī)師學(xué)會(American College of Chest Physicians，ACCP)推薦的VTE預(yù)防指南，Caprini評分為0分的患者為極低危組；1～2分為低危組；3～4分為中危組；≥5分為高危組[15,16]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線信息

本研究共納入患者4 884例，排除入院時或手術(shù)前已確診為VTE的患者30例；因急性心肌梗死入院給予低分子肝素治療性抗凝的患者1例；手術(shù)時間缺失患者34例，最終納入分析患者4 819例。其中男性1 474例，女性3 345例，平均年齡(50.0±15.3)歲。老年組患者925例，中青年組患者3 894例。老年組的年齡、BMI、住院時間以及慢性基礎(chǔ)疾病患病率均大于中青年組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001；表1)。

表1 老年組與中青年組患者基線信息

2.2 VTE發(fā)病情況

老年組有2.59%(24/925)發(fā)生癥狀性VTE，其中19例發(fā)生于住院期間(DVT患者16例，DVT合并PTE患者3例)，DVT發(fā)生于出院后3個月患者5例，發(fā)生VTE的中位時間為術(shù)后3(2.00，14.75)d。中青年組有0.33%(13/3 894)發(fā)生癥狀性VTE，其中11例發(fā)生于住院期間(DVT患者10例，PTE患者1例)，DVT發(fā)生于出院后3個月患者2例，發(fā)生VTE的中位時間為術(shù)后6(2.5，7.0)d。老年組VTE的發(fā)病風(fēng)險高于中青年組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=7.952，95%CI4.033～15.678；P<0.001)。

2.3 VTE發(fā)病年齡分布

按年齡<45歲、45歲≤年齡<65歲、65歲≤年齡<85歲、年齡≥85歲將患者分為4組，每組VTE發(fā)病率分別為0.22%(4/1 856)、0.44%(9/2 038)、2.56%(23/897)及3.57%(1/28)，可見VTE發(fā)病率隨年齡增加呈增長趨勢，各年齡段VTE發(fā)病率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.001)。

2.4 各科室老年患者比例及老年VTE發(fā)生情況

在納入研究的11個科室中，神經(jīng)外科、婦科的老年患者比例較少，但老年患者VTE發(fā)病率較高，分別為16.67%(4/24)、6.52%(6/92)，其中神經(jīng)外科的老年患者VTE發(fā)病率顯著高于其他科室，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003；圖1)。神經(jīng)外科老年患者均未接受藥物預(yù)防，機(jī)械預(yù)防的比例也低于其他外科手術(shù)患者[37.50%(9/24)和45.50%(410/901)，P=0.437]。

圖1 不同科室的老年患者比例以及老年患者預(yù)防和發(fā)生VTE的情況

2.5 2組患者VTE預(yù)防情況

老年組接受預(yù)防的比例顯著高于中青年組[59.03%(546/925)和 23.96%(933/2 961)，P<0.001]。按Caprini評分進(jìn)行危險分層后，全部高危人群藥物預(yù)防率為24.62%(547/2 222)，機(jī)械預(yù)防率為43.47%(966/2 222)。與中青年組高危人群相比，老年組高危人群使用機(jī)械預(yù)防[51.42%(399/776)和39.21%(567/1 446)]及藥物預(yù)防[31.44%(244/776)和20.95%(303/1 446)]的比例均顯著增加(P<0.001)。

37例VTE患者中，72.97%(27/37)發(fā)病前未接受藥物預(yù)防；51.35%(19/37)僅接受機(jī)械預(yù)防仍發(fā)生癥狀性VTE。老年組24例VTE患者中，70.83%(17/24)在發(fā)病前未接受藥物預(yù)防；58.33%(14/24)僅接受機(jī)械預(yù)防仍發(fā)生癥狀性VTE。

2.6 2組患者VTE相關(guān)危險因素比較

老年組有19項危險因素的比例顯著高于中青年組，所有危險因素中占比最多的前3項為大手術(shù)(>45 min)、惡性腫瘤和肥胖(BMI>25 kg/m2)，這些危險因素老年組均高于中青年組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.01；表2)。

表2 老年組與中青年組VTE危險因素差異

2.7 老年手術(shù)患者發(fā)生VTE的危險因素分析

分析老年患者術(shù)后發(fā)生VTE的危險因素時，將單因素logistic回歸中P<0.05的因素納入多因素logistic回歸模型中，結(jié)果顯示下肢腫脹、當(dāng)前吸煙和手術(shù)時間>2 h是老年患者術(shù)后發(fā)生VTE的獨立危險因素(P<0.05；表3)。

表3 老年組發(fā)生VTE的危險因素logistic回歸分析

3 討 論

本研究結(jié)果顯示外科患者術(shù)后VTE的發(fā)病率為0.77%(37/4 189)，其中老年患者術(shù)后VTE的發(fā)病率為2.59%(24/925)，高于亞洲最大術(shù)后VTE發(fā)病率流行病學(xué)研究報道(0.71%，7 025/993 459)[17]，也高于我國多中心DissolVE-2研究報道的外科患者VTE發(fā)病率(0.3%；95%CI0.2～0.5)[7]。

分析老年患者術(shù)后VTE發(fā)病率較高的原因有以下幾方面。首先高齡本身是VTE的危險因素，由于血管退行性改變、肌張力下降等原因，老年患者靜脈血液流速下降，因此易導(dǎo)致VTE的發(fā)生[18]。其次老年患者常合并較多其他VTE的危險因素，本研究老年患者共有19項危險因素比例顯著高于中青年患者，并且占比最多的危險因素大手術(shù)、惡性腫瘤及肥胖等在老年患者中的比例顯著高于中青年患者，因此VTE的發(fā)病率較高。

合理預(yù)防可以降低VTE的發(fā)病率，ACCP指南建議沒有高出血風(fēng)險的情況下所有高危手術(shù)患者均應(yīng)給予藥物預(yù)防[15,16]。本研究中老年高?；颊邇H31.44%接受藥物預(yù)防，而國外多中心AVAIL ME研究顯示，外科高?；颊叩乃幬镱A(yù)防比例為56.9%[19]，說明還需加強(qiáng)對圍手術(shù)期高危老年患者的藥物預(yù)防。本研究大部分老年VTE患者接受了機(jī)械預(yù)防，但仍發(fā)生癥狀性VTE，表明單用機(jī)械預(yù)防對于老年患者VTE的預(yù)防效果不佳。機(jī)械預(yù)防對于外科手術(shù)患者術(shù)后VTE的預(yù)防效果仍存在爭議，有研究表明機(jī)械預(yù)防的效果不如藥物預(yù)防，在藥物預(yù)防的基礎(chǔ)上增加機(jī)械預(yù)防并不能進(jìn)一步降低VTE的發(fā)病率[20]。

本研究中神經(jīng)外科老年患者占比較少但VTE發(fā)病率最高，原因可能為預(yù)防比例較低。推測神經(jīng)外科患者由于存在較高的顱內(nèi)出血風(fēng)險，導(dǎo)致藥物預(yù)防率低。美國血液學(xué)會2019年VTE管理指南推薦對于接受重大神經(jīng)外科手術(shù)的患者不常規(guī)使用藥物預(yù)防措施，可以使用機(jī)械預(yù)防，對于大出血風(fēng)險較低的高風(fēng)險患者可以考慮進(jìn)行藥物預(yù)防[1]。一篇meta分析結(jié)果顯示在接受神經(jīng)外科手術(shù)的患者中，藥物預(yù)防可有效預(yù)防無癥狀近端DVT的發(fā)生(RR=0.50，95%CI0.30～0.84；低確定性)，而對于患者死亡率、癥狀性PTE、無癥狀遠(yuǎn)端DVT、再次手術(shù)和出血風(fēng)險等重要結(jié)局的影響卻非常不確定[21]。因此神經(jīng)外科患者特別是老年患者如何平衡術(shù)后出血及血栓形成風(fēng)險，選擇何種VTE預(yù)防措施，值得進(jìn)一步探討。

本研究結(jié)果顯示，下肢腫脹和當(dāng)前吸煙是外科老年患者術(shù)后發(fā)生VTE的獨立危險因素。下肢腫脹是VTE的臨床表現(xiàn)之一，此外下肢腫脹會阻礙血液循環(huán)，造成血液瘀滯而促進(jìn)VTE形成[22]。一項meta分析結(jié)果表明與從未吸煙的患者相比，當(dāng)前吸煙的患者發(fā)生VTE的風(fēng)險比為1.23(95%CI1.14～1.33)，吸煙與血漿纖維蛋白原及纖溶酶原激活物抑制物1升高有關(guān)，因此易導(dǎo)致VTE的發(fā)生[14]。

Caprini風(fēng)險評估模型將手術(shù)時間>45 min定義為大手術(shù)，并賦予其2分[10]，本研究中多因素分析顯示手術(shù)時間>2 h是老年患者術(shù)后發(fā)生VTE的獨立危險因素，與一項骨科關(guān)節(jié)置換術(shù)后發(fā)生VTE危險因素的meta分析結(jié)果一致[23]。2010年改良的Caprini風(fēng)險評估模型將手術(shù)時間<1 h、2～3 h和>3 h賦予不同的分值[24]，但有研究表明與2010年的模型相比，2005年的Caprini風(fēng)險評估模型能更有效地進(jìn)行VTE風(fēng)險分層[25]。因此Caprini風(fēng)險評估模型中手術(shù)時間是否需要修訂，尚需更大規(guī)模臨床研究驗證。

綜上，北京協(xié)和醫(yī)院外科老年患者術(shù)后VTE發(fā)病率較高，發(fā)病率隨年齡呈增長趨勢。下肢腫脹、當(dāng)前吸煙和手術(shù)時間>2 h是老年患者術(shù)后發(fā)生VTE的獨立危險因素，且高危患者VTE抗凝藥物預(yù)防率較低，臨床仍需加大對VTE的預(yù)防措施。