陳劉林，郝春艷

(1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院老年病科，太原 030001)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)是一種非均質(zhì)性心肌病，在中國成年人中其患病率為 80/10 萬[1]，是年輕人心律失常性心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、心力衰竭和心房顫動的重要原因，我國成年人每年發(fā)生SCD的風(fēng)險范圍為0.5%～2.0%[2]。其發(fā)病機(jī)制與肌節(jié)和肌絲相關(guān)蛋白編碼基因的常染色體遺傳突變有關(guān)[3]。這些突變的臨床后果多種多樣，從完全無癥狀到最嚴(yán)重的結(jié)果，SCD占該人群死亡數(shù)的50%以上。大多數(shù)病例發(fā)生在未確診的個體中，表明進(jìn)一步減少SCD發(fā)生存在挑戰(zhàn)[4]。本文簡述HCM患者發(fā)生SCD的可能機(jī)制，重點(diǎn)概述與SCD相關(guān)的風(fēng)險因素及預(yù)防治療。

1 HCM發(fā)生SCD的可能機(jī)制

HCM死亡的三大主要原因是SCD、心力衰竭和血栓栓塞，而SCD多與致命性心律失常相關(guān)(如室速、室顫、停搏、嚴(yán)重的傳導(dǎo)阻滯)[1]。

1.1 室性心律失常

HCM患者發(fā)生SCD的主要原因之一是室性心律失常，包括非持續(xù)性室性心動過速(nonsustainted ventricular tachycardia，NSVT)、持續(xù)性室性心動過速或室顫等，尤以NSVT更為常見。細(xì)胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)的改變和晚期Na+電流的增加可能導(dǎo)致早期和延遲后去極化的發(fā)生，使患病的心肌細(xì)胞發(fā)生心律失常事件[5]。

其他可能的潛在機(jī)制[6]，包括由心肌細(xì)胞紊亂、纖維化和間隙連接破壞引起的微小和大量折返。 此外,許多患者有心肌缺血和自主神經(jīng)功能異常的 證據(jù),這些異?？赡苡|發(fā)或調(diào)節(jié)對室性心律失常的 敏感性。

1.2 心室重構(gòu)

HCM主要由肌節(jié)蛋白突變引起，具有多種不同的表型，從不對稱的室間隔肥厚，伴或不伴左室流出道梗阻，到左室中度擴(kuò)張，伴或不伴心尖室壁瘤形成和明顯的終末期擴(kuò)張，SCD可以發(fā)生在任何階段。

現(xiàn)有證據(jù)表明[7，8]，包括猝死在內(nèi)的嚴(yán)重臨床事件更有可能發(fā)生在病理轉(zhuǎn)換點(diǎn)和重塑階段。HCM的動物模型提供了一個機(jī)會以確定組織水平的炎癥是否發(fā)生及何時發(fā)生，可能涉及細(xì)胞外殺菌網(wǎng)(extracellular traps，ETs)的潛在機(jī)制，以及它們是否參與了HCM的表型變異、病理重塑和從肥厚狀態(tài)(以心肌肥大為特征)向擴(kuò)張性狀態(tài)(心肌破裂、收縮功能受損)的轉(zhuǎn)變[9]。通過了解這些機(jī)制，進(jìn)行研究干預(yù)，或可影響HCM患者的SCD結(jié)果，降低風(fēng)險。

除上述機(jī)制外，仍需更多研究探討HCM患者發(fā)生SCD的可能機(jī)制。

2 HCM患者發(fā)生SCD風(fēng)險因素的評估

識別SCD風(fēng)險因素，有助于對HCM患者進(jìn)行早期干預(yù)，并減少SCD的發(fā)生。結(jié)合2014 歐洲心臟病學(xué)會(European Society of Cardiology，ESC)指南[10]，HCM患者SCD風(fēng)險因素包括以下內(nèi)容：SCD家族史、不明原因的暈厥史、NSVT、最大左室壁厚度、左房大小、運(yùn)動時血壓異常反應(yīng)、靜息左室流出道(left ventricular outflow tract，LVOT)梯度。上述危險因素多已明確，本文將不再過多敘述。

除2014 ESC指南中的風(fēng)險因素外，已有研究指出其他多種可能影響HCM患者發(fā)生SCD的風(fēng)險因素。

2.1 高強(qiáng)度的運(yùn)動

運(yùn)動被認(rèn)為促進(jìn)室性快速性心律失常，因此，國際標(biāo)準(zhǔn)建議HCM患者避免劇烈的身體活動和競爭性運(yùn)動[10，11]。

農(nóng)村文化是農(nóng)村現(xiàn)代化的靈魂，農(nóng)村文化建設(shè)是農(nóng)村現(xiàn)代化建設(shè)的關(guān)鍵。鄉(xiāng)鎮(zhèn)企業(yè)的發(fā)展、農(nóng)民流動的增加、城鎮(zhèn)文化的沖擊、民族化與世界化的融合都對農(nóng)村文化變遷產(chǎn)生了重大影響。當(dāng)前，我國農(nóng)村文化建設(shè)困難重重，有經(jīng)濟(jì)層面的原因，也有文化大環(huán)境的影響，更重要的是農(nóng)村文化主體——農(nóng)民的變遷，促使農(nóng)村文化發(fā)生變革。

Weissler-Snir等[4]研究中發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)死亡發(fā)生在休息(64.8%)或輕度活動(18.5%)期間，≤20歲人群中HCM相關(guān)的SCD有80%與運(yùn)動有關(guān)，而>20歲人群中<5%的SCD與運(yùn)動有關(guān)。高強(qiáng)度的運(yùn)動可能會誘發(fā)易感個體的致命性心律失常。因此，目前所有的指南都建議HCM患者避免高強(qiáng)度運(yùn)動或競爭性運(yùn)動。

2.2 B-型鈉尿肽水平升高

在許多HCM患者中，B-型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)水平升高被證明是死亡率的一個重要的預(yù)測因素。有研究表明[12]：高BNP水平(>312 pg/mL)患者的猝死風(fēng)險和聯(lián)合終點(diǎn)(潛在致命性心律失常事件)，明顯高于低BNP水平(≤312 pg/mL)患者(P=0.001和P<0.001)；BNP水平升高可能與HCM患者的猝死、潛在致命性心律失常事件有關(guān)。

BNP作為一種廣泛用于評估心力衰竭嚴(yán)重程度及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)，高BNP水平的HCM患者往往合并更高的紐約心臟病協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級，是HCM患者相關(guān)不良預(yù)后的獨(dú)立決定因素[13]。結(jié)合目前的HCM指南，測量BNP可能有助于對HCM患者的猝死風(fēng)險進(jìn)行分層。

2.3 磁共振晚期釓增強(qiáng)

心肌纖維化在心臟磁共振影像上表現(xiàn)為晚期釓增強(qiáng)(late Gadolinium enhanced, LGE)。已有研究認(rèn)為心肌纖維化可能引起這部分心肌發(fā)生室性快速心律失常在內(nèi)的惡性心律失常，其通常被認(rèn)為是惡性心律失常的潛在底物。

有研究報道，心臟磁共振檢查結(jié)果顯示LGE是SCD的獨(dú)立預(yù)測因子，同時證明LGE程度與SCD的風(fēng)險增加有關(guān)，與無LGE的HCM患者相比，隨著LGE程度的增加SCD事件風(fēng)險不斷增加[14]。

2.4 正電子發(fā)射斷層顯像

對于HCM患者，在無心外膜冠狀動脈疾病的情況下，通過正電子發(fā)射斷層顯像(positron emission tomography，PET)測量靜息期和最大血管舒張期的心肌血流量，結(jié)果顯示，HCM患者冠狀動脈血流儲備明顯受限，這為微血管功能障礙提供了強(qiáng)有力的證據(jù)[15]，通過PET顯像也可以發(fā)現(xiàn)HCM患者有顯著的SCD風(fēng)險[16]。

2.5 左室整體縱向應(yīng)變和左房容積指數(shù)

左室整體縱向應(yīng)變(global longitudinal strain，GLS)和左房容積指數(shù)(left atrial volume index，LAVI)近年來被提出作為幾種心血管疾病新的預(yù)后因素。一項(xiàng)評估GLS和LAVI對HCM患者預(yù)后價值的研究[17]得出結(jié)論，在HCM患者中,GLS和LAVI獨(dú)立于主要終點(diǎn)全因死亡率、心臟移植及SCD、適當(dāng)?shù)腎CD治療；與GLS或LAVI受損患者相比，GLS和LAVI正?；颊叩睦鄯e無事件生存率最高。GLS和LAVI或可作為HCM患者發(fā)生SCD的預(yù)測指標(biāo)。

2.6 基因檢測

根據(jù)臨床病史、家族史、心電圖和超聲心動圖表型，HCM基因檢測可作為臨床診斷HCM的Ⅰ類適應(yīng)證[18]。然而，目前支持使用基因檢測來識別SCD高?；颊叩淖C據(jù)較少。

研究表明[19]，即使在一個主要的HCM基因中可能致病的突變已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步的基因篩選是有必要的。此外，該研究指出FHL1可能是一個被低估的HCM和SCD基因。

2.7 心尖室壁瘤型HCM

少數(shù)HCM患者(患病率約2%)發(fā)展為左室心尖室壁瘤[20]。由于進(jìn)行性的心力衰竭和SCD，這些患者的預(yù)后較差。有研究顯示，大部分臨床和超聲心動圖參數(shù)在心尖室壁瘤型HCM患者和非心尖室壁瘤型HCM患者之間具有可比性[21]。心尖室壁瘤型HCM患者與非心尖室壁瘤型HCM患者相比，發(fā)生SCD的風(fēng)險較低，這主要是由于SCD家族史的發(fā)生率較低。因此，心尖室壁瘤型HCM被認(rèn)為是一種不易發(fā)生SCD的HCM。然而，單純將心尖室壁瘤型HCM定義為“良性”并不準(zhǔn)確，其具有左室中部梗阻及心尖動脈瘤形成的病理特點(diǎn)，可能發(fā)生持續(xù)性室性心動過速或心室顫動等心律失常事件，進(jìn)而出現(xiàn)SCD[22]。

其他可能影響HCM患者SCD風(fēng)險的危險因素還包括心臟磁共振(cardiac magnetic resonance，CMR)細(xì)胞外容積[23]、高T2加權(quán)信號強(qiáng)度[24]、QRS波[25]、J波[25]、左室機(jī)械彌散[26]、發(fā)病年齡輕[1]、同時攜帶多個基因突變等[1]。

3 HCM患者SCD的篩查

對于HCM患者，有很多研究指出了一些較為明確的篩查方法，以盡早識別風(fēng)險因素。

3.1 超聲心動圖結(jié)合基因檢測

研究發(fā)現(xiàn)，使用超聲心動圖對所有美國新兵進(jìn)行HCM篩查，陽性率高，然而，該方法的代價高昂[27]；用基因測試篩選所有新兵可能具有成本效益，雖然陽性率尚可，但假陰性病例數(shù)增加。而采用基因檢測和超聲心動圖檢查相結(jié)合的聯(lián)合篩查方法，有可能挽救生命，并降低成本。

3.2 自然語言處理算法

電子病歷中儲存的數(shù)字信息可能被用于支持決策，實(shí)現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)的自動檢索、匯總和分析。由提供者創(chuàng)建的患者病歷記錄中包含豐富的信息[28]，自然語言處理(natural language processing，NLP)算法自動從文本中提取信息，獲取所需要的信息[28,29]。

已有研究首次報道了NLP系統(tǒng)從HCM患者的病歷記錄中成功提取暈厥、SCD家族史和HCM家族史[30]。NLP算法可能加快從病歷記錄中提取臨床相關(guān)信息的速度，從而優(yōu)化臨床工作流程，更早識別HCM患者發(fā)生SCD的風(fēng)險，以進(jìn)行早期預(yù)防，減少SCD的發(fā)生。

4 HCM患者SCD的預(yù)防

4.1 藥物治療

HCM藥物治療的目的是減輕勞力性呼吸困難、心悸、心絞痛等癥狀，提高患者的生活質(zhì)量。β-受體阻滯劑和鈣通道阻滯劑通過抑制交感神經(jīng)刺激改善勞力性呼吸困難和胸痛；通過降低心臟收縮期的心率、收縮力和心肌應(yīng)力來降低耗氧量，并增加舒張充盈期。盡管這些藥物的藥理作用明確，但并不能減少室性心律失?；蜮赖陌l(fā)生率[10，11，31]。

4.2 植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器植入

植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)植入在將HCM從預(yù)后不良轉(zhuǎn)變?yōu)樗劳雎逝c普通疾病相當(dāng)?shù)倪^程中發(fā)揮了重要作用。自21世紀(jì)初以來，人們一直在尋求SCD預(yù)防和不必要的ICD放置之間的平衡。

2014年《HCM診斷與治療ESC指南》[10]推薦ICD植入用于以下患者，前提是患者預(yù)期壽命超過1年。(1)Ⅰ類推薦：因室性心動過速或室顫而導(dǎo)致心臟驟?；蜃园l(fā)性持續(xù)性室性心動過速，進(jìn)而導(dǎo)致暈厥或血流動力學(xué)障礙的患者；(2)Ⅱa類推薦：HCM-SCD風(fēng)險模型利用8個預(yù)測因子計(jì)算SCD的個體化5年評估，分別為：年齡、最大左室壁厚度、左房內(nèi)徑、LVOT梯度、SCD家族史、NSVT、不明原因暈厥。根據(jù)該模型，經(jīng)過詳細(xì)的臨床評估，5年SCD風(fēng)險估計(jì)≥6%的患者；(3)Ⅱb類推薦：經(jīng)過詳細(xì)的臨床評估，5年SCD風(fēng)險在4%～6%之間；(4)不推薦：5年SCD風(fēng)險<4%，且沒有其他臨床特征證明對預(yù)后有重要意義的患者。

有SCD風(fēng)險的HCM患者可能通過植入ICD得到保護(hù)，但這種保護(hù)會帶來不適當(dāng)?shù)碾姄艉驮O(shè)備相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險，如感染和血管損傷。目前ICD系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率有所降低，但仍不容忽視。

4.3 手術(shù)治療

室間隔肌切除術(shù)和酒精性室間隔消融術(shù)屬于有創(chuàng)性的治療方法，有助于緩解難以治療的患者的癥狀。據(jù)報道，室間隔肌切除術(shù)可降低LVOT梯度，并可緩解90%的HCM患者的癥狀[32]。

Ommen等[33]報道了室間隔肌切除術(shù)患者的生存率優(yōu)于未手術(shù)患者，生存率的改善表明SCD的發(fā)生風(fēng)險降低。預(yù)計(jì)LVOT梯度緩解后，梗阻患者的風(fēng)險評分將發(fā)生變化，單個患者的SCD發(fā)生風(fēng)險在室間隔肌切除術(shù)后可能會改變。

5 總 結(jié)

HCM是一種常染色體顯性遺傳性心肌病，大多數(shù)HCM患者一生中出現(xiàn)的癥狀都很輕微。然而，HCM患者有室性心律失常和SCD的風(fēng)險，SCD是HCM最嚴(yán)重的并發(fā)癥，也可以是HCM患者最初的表現(xiàn)。雖然已有指南用于HCM患者SCD風(fēng)險識別，但多項(xiàng)研究指出指南的應(yīng)用價值有限。

2011美國心臟協(xié)會(Americian College of Cardiology/Americian Heart Association ACC/AHA)策略在預(yù)測終止?jié)撛谥旅允倚钥焖傩穆墒С５氖录矫婢哂懈叨让舾行訹34]，且優(yōu)于ESC風(fēng)險評分。而ESC模型在識別不太可能發(fā)生事件的患者時具有更高的特異性，這可能會減少低風(fēng)險患者的ICD植入[35]。

總體來說，有效預(yù)防HCM患者SCD的發(fā)生風(fēng)險，單憑借指南推薦的風(fēng)險因素識別，可能會導(dǎo)致部分HCM患者不能得到及時治療。我們需要從根本上認(rèn)識到HCM患者發(fā)生SCD的可能的病理機(jī)制，明確可能的危險因素，及早進(jìn)行合理干預(yù)，嚴(yán)重者行手術(shù)治療，才能在預(yù)防HCM患者的SCD風(fēng)險上取得進(jìn)步。