李武芬，孫善斌，丁盼盼，甘譜琴，徐國勇，李 靜，張俊朝，朱超林，周江濤

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽230001；2.安徽省合肥市包河區(qū)方興社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心；

3.安徽中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院；4.合肥市第五人民醫(yī)院

癌性疼痛簡稱癌痛，是癌癥病人常見的伴隨癥狀[1]。有研究顯示，癌癥病人在治療期間和疾病晚期的癌痛比例高達55.0%和66.4%[2]。有70%的病人癌痛癥狀得不到有效緩解[3]。目前，癌痛的治療方法以口服阿片類藥物為主，但其不良反應(yīng)較多[4]。故尋求一種安全、有效的治療方法迫在眉睫。耳穴貼壓是我國傳統(tǒng)中醫(yī)外治法之一，其用王不留行籽耳貼于耳部相應(yīng)穴位，通過對耳部反射點的刺激達到治療作用[5]。有研究表明耳穴貼壓對癌痛的治療有效率高達90%[6]。但尚無相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)驗證其治療癌痛的有效性，本研究從循證醫(yī)學(xué)的角度對耳穴貼壓治療癌痛的療效進行評價，為臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準

1.1.1 納入標(biāo)準

1.1.1.1 研究類型

已公開發(fā)表的耳穴貼壓治療癌痛的隨機對照試驗(RCT)，無論其是否使用盲法和分配隱藏。語種：中文或英文。

1.1.1.2 研究對象

經(jīng)組織病理學(xué)或細胞學(xué)確診為惡性腫瘤并伴有癌癥相關(guān)疼痛的病人。腫瘤類型、年齡、性別及是否轉(zhuǎn)移不限。

1.1.1.3 干預(yù)措施

對照組采用止痛藥物(口服或靜脈給藥)治療。試驗組在對照組基礎(chǔ)上實施耳穴貼壓(貼壓的療程、穴位及留置時間不限)。

1.1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

①疼痛治療有效率：使用疼痛數(shù)字評分法(NRS)評分，疼痛療效分為顯效、有效及無效。疼痛治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。②疼痛緩解率：通過NRS進行測定。采用WHO疼痛療效標(biāo)準判定。完全緩解(CR)，即完全無疼痛，NRS評分0分；部分緩解(PR)，即疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠不受影響，NRS評分減少1/2～3/4；輕度緩解(MR)，即疼痛較給藥前減輕，但是仍感覺明顯疼痛，NRS評分減少<1/2；無效(NR)，即疼痛與給藥前相比無減輕，NRS評分無差異。疼痛緩解率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。③疼痛強度評分：采用NRS或視覺模擬評分法(VAS)評分。以0～10分描述疼痛程度，分數(shù)與疼痛程度呈正比。④生存質(zhì)量評分：采用 Karnofsky功能狀態(tài)評分(KPS)、前列腺癌生活質(zhì)量量表(PROSQOLI)、歐洲癌癥研究與治療組織生存質(zhì)量測定量表(QLQ-C30)評估病人生存質(zhì)量。KPS、PROSQOLI評分越高病人身體狀態(tài)越好，生存質(zhì)量越高。QLQ-C30中功能領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域分數(shù)越高表明生存質(zhì)量越好，癥狀領(lǐng)域得分越高代表癥狀或問題越多，表明生活質(zhì)量越差。⑤不良反應(yīng)(便秘、惡心、嘔吐等)發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準

①個案報道、綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析以及動物試驗等；②因外傷、運動等非癌痛病因?qū)е碌奶弁?；③除了耳穴貼壓和藥物止痛外，還包括其他止痛措施的文獻研究；④結(jié)局指標(biāo)不符合或可信度低的研究，未提供可轉(zhuǎn)化的相應(yīng)統(tǒng)計指標(biāo)量。

1.2 檢索策略

系統(tǒng)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Datebase)、維普(VIP)、PubMed、the Cochrane Library、Web of Science、EMbase。檢索方式為主題詞+自由詞。中文檢索式為：(耳穴貼壓OR王不留行貼壓OR耳穴按壓OR耳穴埋豆OR耳穴壓豆OR耳穴療法OR耳穴貼壓法OR耳穴壓丸OR耳穴壓籽OR耳壓療法)AND(癌性疼痛OR癌痛OR癌癥疼痛OR癌因性疼痛)AND(隨機對照試驗OR隨機對照研究OR隨機OR對照)；英文檢索式為：(auricular point sticking OR auricular-plaster therapy OR auricular plaster therapy)AND(cancer pain OR cancerous pain OR carcinomatous pain)AND(randomized controlled trials OR randomized controlled trial OR randomised controlled trial)。檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2020年8月。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者分別獨立檢索相關(guān)文獻，首先通過閱讀題目和摘要排除內(nèi)容不符及重復(fù)的文獻，按照納入和排除標(biāo)準選定文獻后雙方交叉核對，如有異議由第三者判決決定。使用EXCEL軟件制作表格，一名研究者提取相關(guān)信息，包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、基線、隨機方法、是否有盲法等。另1位研究者進行核對。

1.4 文獻質(zhì)量評價

采用2011年Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚風(fēng)險工具進行評價，偏倚風(fēng)險內(nèi)容有：是否采取隨機方法；是否采用分配隱藏；是否實施盲法(包括對研究者、病人及結(jié)果測評者施盲)；結(jié)局指標(biāo)是否完整；是否存在選擇性報告和隨訪偏倚，或其他偏倚等。2名研究者根據(jù)以上標(biāo)準進行評價后再交叉核實。A級為研究全部符合上述標(biāo)準，偏倚發(fā)生可能性小；B級為研究部分符合上述標(biāo)準，偏倚發(fā)生可能性為中等；C級為研究完全不符合上述標(biāo)準，偏倚發(fā)生可能性較大。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

使用RevMan 5.3.0軟件進行Meta分析。定性資料和定量資料分別采用相對危險度(RR)和標(biāo)準化均方差(SMD)作為效應(yīng)統(tǒng)計量，區(qū)間估計用95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗和I2檢驗對各研究間的異質(zhì)性進行評估。如無異質(zhì)性或異質(zhì)性可接受(P>0.1，I2<50%)時使用固定效應(yīng)模型進行Meta分析；如異質(zhì)性較大(P≤0.1，I2≥50%)則采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析；異質(zhì)性較大時則根據(jù)其來源進行亞組或描述性分析。通過繪制漏斗圖判斷是否有發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

通過檢索共獲得相關(guān)文獻228篇，通過初篩及復(fù)篩，最終納入8篇中文文獻，共973例病人，其中試驗組488例，對照組485例。文獻篩選流程圖及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價

本研究所納入8篇[7-14]RCT文獻。所有研究對象均未有退出、失訪和脫落。所有研究均提及隨機，其中，文獻[7]采用隨機抽簽法，文獻[8-9,13]采用隨機數(shù)字表法，但均未提及具體的隨機方法。所有研究均未提及分配隱藏和盲法。因盲法對文獻結(jié)果評價影響較小，予以低風(fēng)險判斷。納入文獻的基本特征及質(zhì)量評價結(jié)果見表1、圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻風(fēng)險評估圖

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 疼痛治療有效率

共有4項研究[7-8,10-11]對干預(yù)后疼痛治療有效率進行了報道，共納入620例病人，試驗組310例，對照組310例，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P=0.41,I2=0%，提示納入研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組疼痛治療有效率高于對照組[RR=1.11，95%CI(1.06,1.18)，P<0.000 1]，見圖3。

圖3 兩組疼痛治療有效率比較的Meta分析森林圖

2.3.2 疼痛緩解率

共有2項研究[9,14]對干預(yù)后疼痛緩解率進行了報道，共納入240例病人，試驗組120例，對照組120例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P=0.32,I2=0%，提示納入研究間沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組疼痛緩解率高于對照組[RR=1.30，95%CI(1.13,1.49)，P=0.000 3]，見圖4。

圖4 兩組疼痛緩解率比較的Meta分析森林圖

2.3.3 疼痛強度評分

共有4項研究[8,11-13]對干預(yù)后疼痛評分進行了報道，共納入473例病人，試驗組238例，對照組235例。其中1項研究[12]以VAS進行評估，3項研究[8,11,13]以NRS進行評估。1項研究[13]結(jié)果顯示：耳穴貼壓后兩組NRS疼痛評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因其數(shù)據(jù)無法進行轉(zhuǎn)換，故未納入Meta分析。其他3項研究[8,11-12]因采用同一結(jié)局指標(biāo)的不同測量方法，故采用SMD合并，其異質(zhì)性檢驗，P<0.000 01,I2=99%，采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，試驗組疼痛強度低于對照組[SMD=-4.19，95%CI(-7.80,-0.58)，P=0.02]，見圖5。經(jīng)一一剔除每項研究后進行敏感性分析，發(fā)現(xiàn)對其影響不大，說明本次Meta分析結(jié)果穩(wěn)定。

圖5 兩組疼痛強度評分比較的Meta分析森林圖

2.3.4 生活質(zhì)量評分

4項研究[8-9,10，12]對干預(yù)后生活質(zhì)量進行了報道，共納入393例病人，試驗組198例，對照組195例。其中2項研究[10，12]分別采用了QLQ-C30量表、PROSQOLI量表進行評估，數(shù)據(jù)不能轉(zhuǎn)換。對其余2項采用KPS量表評價生存質(zhì)量的研究[8-9]進行合并，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P=0.48,I2=0%，提示納入的研究間沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組與對照組相比，不能明顯改善癌痛病人生活質(zhì)量[MD=2.05，95%CI(-0.06,4.16)，P=0.06]，見圖6。

2.3.5 不良反應(yīng)發(fā)生率

2.3.5.1 惡心、嘔吐發(fā)生率

6項研究[7-10,13-14]對干預(yù)后病人惡心、嘔吐發(fā)生率進行了報道，共納入620例病人，試驗組310例。對照組310例。其中1項研究[13]數(shù)據(jù)不能轉(zhuǎn)換，對其余5項研究[7-10,14]惡心、嘔吐發(fā)生率進行合并，經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P=0.93,I2=0%，提示納入研究間沒有異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行分析。Meta結(jié)果顯示，試驗組惡心、嘔吐發(fā)生率低于對照組 [RR=0.52，95%CI(0.40,0.67)，P<0.000 01]，見圖7。

圖7 兩組惡心、嘔吐發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

2.3.5.2 便秘發(fā)生率

6項研究[7-10,13-14]對干預(yù)后病人便秘發(fā)生率進行了報道，共納入620例病人，試驗組310例，對照組310例。經(jīng)過異質(zhì)性檢驗，P=0.38,I2=6%，提示納入研究間異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進行分析。結(jié)果顯示，試驗組便秘發(fā)生率低于對照組[RR=0.53，95%CI(0.43,0.65)，P<0.000 01]，見圖8。

圖8 兩組便秘發(fā)生率比較的Meta分析森林圖

3 討論

3.1 結(jié)果分析

本研究共納入8篇文獻，973例病人，Meta分析結(jié)果顯示，耳穴貼壓聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物與單獨使用鎮(zhèn)痛藥物相比，更能提高癌癥病人的治療有效率和疼痛緩解率，降低疼痛強度。但對提高癌痛病人生活質(zhì)量方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，分析原因可能與本研究只納入2篇文獻有關(guān)，后期需要更多臨床試驗予以驗證其有效性。癌痛的病機包括氣滯、血瘀、虛損等[15-16]，其共同特點主要是經(jīng)絡(luò)氣血瘀滯不通[17]?！岸?，宗脈所聚也”，耳穴治療疾病最早見于《黃帝內(nèi)經(jīng)》[18]。因耳是人體五臟六腑的微型投影，通過耳穴貼壓刺激相應(yīng)穴位，促進人體氣血運行，以達到活血通絡(luò)、通調(diào)氣血、調(diào)氣止痛之功效。8項研究均選擇了具有鎮(zhèn)痛療效的穴位(神門、皮質(zhì)下)，同時根據(jù)癌癥的部位輔以相應(yīng)的穴位，如肝癌主穴為肝穴，肺癌主穴為肺穴等。同時，耳穴貼壓還可降低止痛藥物或疾病本身導(dǎo)致的便秘、惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，這可能與耳穴貼壓治療對胃腸道無刺激，減少了阿片類等止痛藥物用量及因使用藥物或疾病本身帶來的不良反應(yīng)有關(guān)。

3.2 納入文獻質(zhì)量評價

本研究納入的8篇文獻均未提及分配隱藏和盲法。均提及了隨機，1篇采用隨機抽簽法，3篇采用隨機數(shù)字表法，所有文獻在一般資料上均具有可比性。依據(jù)文獻質(zhì)量評價標(biāo)準，8篇文獻均為B級，質(zhì)量中等。

3.3 納入研究的異質(zhì)性分析

本研究將癌痛病人作為研究對象，對照組實施止痛藥物(口服或注射液)治療。試驗組在對照組基礎(chǔ)上實施耳穴貼壓+止痛藥物，在使用疼痛治療有效率、疼痛緩解率、生存質(zhì)量評分及便秘、惡心、嘔吐發(fā)生率作為結(jié)局指標(biāo)時，Meta分析結(jié)果顯示無異質(zhì)性。但疼痛強度評分Meta分析結(jié)果出現(xiàn)異質(zhì)性，分析其原因：①樣本量未呈正態(tài)分布；②干預(yù)前疼痛評分存在差異；③隨機方案未完善；④病人存在地區(qū)差異；⑤耳穴貼壓的時間及方法存在差異；⑥研究對象樣本量差異較大，最多為150例[11]，最少為25例[12]。

3.4 不足及展望

本研究納入的8篇文獻所選取的主配穴及按壓的時間、次數(shù)、貼壓的療程等亦不同。選穴以神門、交感、皮質(zhì)下、脾、肝、賁門、胃頻次最高。而不同部位的腫瘤主穴不一，如肝癌以肝穴為主穴，肺癌以肺穴為主穴，伴有骨轉(zhuǎn)移者根據(jù)轉(zhuǎn)移部位增加腰骶椎穴、踝穴、頸椎穴、髖穴等。各項研究均提及以局部有酸脹感為宜。但未描述按壓的強度、手法等。且納入文獻局限于中英文，樣本量較小，取穴和腫瘤類型未達到同質(zhì)化，今后將開展更多的高質(zhì)量、多中心的臨床RCT，加強耳穴貼壓治療與鎮(zhèn)痛藥物之間的探索，尋求耳穴貼壓治療癌痛的最優(yōu)方法，總結(jié)并制定耳穴貼壓治療癌痛的最優(yōu)方案，增加延續(xù)護理，延長觀察時間，以得到更精準、更科學(xué)的循證證據(jù)。