劉 環(huán)，楊西寧，何麗娟，曾琪茜，蘇 琳

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣西530001；2.廣西壯族自治區(qū)民族醫(yī)院；3.四川省遂寧市中醫(yī)院

糖尿病酮癥酸中毒是糖尿病最為常見的急性并發(fā)癥之一，是胰島素絕對或相對缺乏所致糖皮質(zhì)激素異常升高,出現(xiàn)血糖、酮體(血酮和尿酮)、電解質(zhì)等紊亂情況，表現(xiàn)為心率加快、體溫下降、意識障礙等癥狀，嚴(yán)重時病人會出現(xiàn)昏迷，甚者死亡[1]?？焖傺a(bǔ)液和補(bǔ)充胰島素是救治糖尿病酮癥酸中毒病人的關(guān)鍵措施[2]，選擇合適的胰島素給藥方式至關(guān)重要。臨床常用給藥方式主要為多次皮下注射胰島素和持續(xù)靜脈輸注胰島素，盡管降糖效果明顯，但可控性差，容易發(fā)生低血糖[3]。自20世紀(jì)80年代以來，胰島素泵作為新型給藥方式并在臨床廣泛應(yīng)用，與傳統(tǒng)胰島素給藥方式相比，其存在一定優(yōu)勢[4]?，F(xiàn)階段，關(guān)于胰島素在糖尿病酮癥酸中毒中應(yīng)用的研究較多，但就選擇哪種胰島素給藥方式更具有臨床優(yōu)勢尚存在爭議，目前仍缺乏高等級循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在通過Meta分析的方法，評估不同胰島素給藥方式在糖尿病酮癥酸中毒中的應(yīng)用效果，以期為明確糖尿病酮癥酸中毒治療過程中最佳的胰島素給藥方式提供理論參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于胰島素給藥方式應(yīng)用于糖尿病酮癥酸中毒病人的隨機(jī)對照試驗；語言為中文或英文。②研究對象：均達(dá)到糖尿病酮癥酸中毒臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲；均進(jìn)行了常規(guī)處理，如補(bǔ)充電解質(zhì)、使用抗生素預(yù)防感染等。③干預(yù)措施：對照組和試驗組采用不同的胰島素給藥方式，如皮下注射、靜脈輸注、胰島素泵持續(xù)皮下注射、胰島素泵靜脈輸注。④結(jié)局指標(biāo)：血糖達(dá)標(biāo)時間及低血糖發(fā)生率。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象合并其他嚴(yán)重疾病(心、腦、腎功能損害等)或手術(shù)、妊娠等其他因素導(dǎo)致的酮癥酸中毒；休克、循環(huán)衰竭、患有腫瘤的病人；②數(shù)據(jù)庫中重復(fù)收錄的文獻(xiàn)；③非中、英文文獻(xiàn)；④綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析、個案、會議、專家共識、動物實驗類文獻(xiàn)；⑤無法獲取全文的文獻(xiàn)；⑥研究內(nèi)容(結(jié)局指標(biāo)、干預(yù)措施、研究對象等)不符合的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、the Cochrane Library、Web of Science、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Datebase)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索。英文檢索式為：“diabetic ketoacidosis”[MeSH]OR“diabetic acidosis”O(jiān)R“ketoacidosis,diabetic”O(jiān)R“diabetic ketoacidoses”O(jiān)R“ketoacidoses,diabetic”O(jiān)R“ketosis,diabetic”O(jiān)R“acidosis,diabetic”O(jiān)R“acidoses,diabetic”O(jiān)R“diabetic acidoses”O(jiān)R“diabetic ketosis”O(jiān)R“diabetic ketoses”O(jiān)R“ketoses,diabetic”AND “insulin”[MeSH]OR“insulin,regular”O(jiān)R“regular insulin”O(jiān)R“soluble insulin”O(jiān)R“insulin,soluble”O(jiān)R“insulin A chain”O(jiān)R“sodium insulin”O(jiān)R“insulin,sodium”O(jiān)R“novolin”O(jiān)R“iletin”O(jiān)R“insulin B chain”O(jiān)R“chain,insulin B”AND “randomized controlled trial”[Publication Type]OR“randomized”[Title/Abstract]OR“placebo”[Title/Abstract]。中文檢索式為“糖尿病酮癥酸中毒”O(jiān)R“糖尿病酮癥酸中毒病”AND“胰島素”AND“隨機(jī)”O(jiān)R“隨機(jī)對照”O(jiān)R“隨機(jī)分配”O(jiān)R“RCT”O(jiān)R“rct”。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2021年1月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

使用NoteExpress對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行匯總、去重，再由2位研究者獨自進(jìn)行篩選。通過閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行文獻(xiàn)初篩,剔除重復(fù)、不符合研究類型的文獻(xiàn),隨后對初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行全文閱讀,按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)選取，最后確定納入文獻(xiàn)。當(dāng)雙方意見不一致時，則通過討論或與第3位研究者協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選完成后,2位研究者獨自提取數(shù)據(jù)并相互核對,最后進(jìn)行數(shù)據(jù)匯總。提取的資料主要包括第一作者、發(fā)表時間、樣本量、病人年齡、干預(yù)措施、血糖達(dá)標(biāo)時間及低血糖發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

將納入的文獻(xiàn)參照Cochrane手冊[5]提供的針對隨機(jī)對照試驗研究的風(fēng)險偏倚評估工具進(jìn)行質(zhì)量評價，評價內(nèi)容包括隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、研究對象或干預(yù)者盲法、結(jié)果測評者盲法、數(shù)據(jù)結(jié)果的完整性、選擇性報告研究成果、其他偏倚。若完全達(dá)到以上條件，即各種偏倚發(fā)生的可能性低(A級)；若達(dá)到部分條件，偏倚發(fā)生的可能性為中等(B級)；若完全達(dá)不到以上條件，偏倚發(fā)生的可能性高(C級)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

選擇RevMan 5.3統(tǒng)計軟件對納入研究進(jìn)行傳統(tǒng)Meta分析。采用χ2檢驗和I2檢驗進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，判斷各組研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.1，I2≤50%，說明異質(zhì)性不明顯或不存在異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；當(dāng)P<0.1，I2>50%，說明異質(zhì)性較大，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并分析異質(zhì)性的來源，同時選擇敏感性分析檢驗結(jié)果的穩(wěn)定性。二分類變量選擇相對危險度(risk ratio，RR)進(jìn)行分析，連續(xù)型數(shù)值變量則選擇加權(quán)均方差(weighted mean difference,WMD)進(jìn)行分析，同時用95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)表示效應(yīng)量，以P<0.05代表差異有統(tǒng)計學(xué)意義。選擇StataSE 15.0的“network”軟件包行網(wǎng)狀Meta分析，繪制各胰島素給藥方式直接與間接比較的網(wǎng)狀關(guān)系圖,同時計算SUCRA(surface under the cumulative ranking curves，SUCRA)的數(shù)值、曲線下面積，以便對各種胰島素給藥方式應(yīng)用效果進(jìn)行排序，數(shù)值0～100，數(shù)值及曲線圖下面積越大說明該給藥方式成為最佳的可能性越大。當(dāng)納入文獻(xiàn)>10篇時，則選擇漏斗圖識別是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初次檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 880篇，利用NoteExpress剔除重復(fù)文獻(xiàn)1293篇，閱讀題目和摘要后剔除文獻(xiàn)1 521篇，仔細(xì)閱讀全文后剔除文獻(xiàn)51篇，共納入15篇文獻(xiàn)，其中中文13篇，外文2篇?？紤]2篇外文納入的總樣本量較少(<20例)，予以剔除，最終納入13篇文獻(xiàn)[6-18]進(jìn)行Meta分析，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入13篇隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn),發(fā)表時間為2007年—2017年，涉及4種胰島素給藥方式，分別為皮下注射、靜脈輸注、胰島素泵持續(xù)皮下注射、胰島素泵靜脈輸注。兩組納入研究對象共778例,對照組389例,試驗組389例，對照組和試驗組的基線資料具有可比性。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評價

根據(jù)Cochrane手冊提供的風(fēng)險偏倚評估工具對納入文獻(xiàn)嚴(yán)格進(jìn)行質(zhì)量評價與分級，所納入的13篇文獻(xiàn)質(zhì)量等級均為B級。其中5篇[7.9.11.14.16]具體描述了隨機(jī)序列產(chǎn)生情況，均為隨機(jī)數(shù)字表法。所有研究均未進(jìn)行分配隱藏。由于本研究為藥物性干預(yù)，難以做到盲法。因此，納入的13篇文獻(xiàn)均未提及盲法的使用情況。納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果見表2。

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 傳統(tǒng)Meta分析

2.4.1 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與皮下注射胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間及低血糖發(fā)生率比較

共4篇文獻(xiàn)[6,10,13-14]比較了胰島素泵持續(xù)皮下注射與皮下注射的應(yīng)用效果。2項研究[13-14]報道了血糖達(dá)標(biāo)時間，各研究間異質(zhì)性較大(P=0.08，I2=66%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。2項研究[6,10]報道了低血糖發(fā)生率，各研究間存在同質(zhì)性(P=0.81，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，Meta分析結(jié)果顯示，與皮下注射相比，采用胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素可以明顯縮短血糖達(dá)標(biāo)時間[WMD=-4.18，95%CI(-6.41，-1.94)，P=0.000 2]，并降低低血糖發(fā)生率[RR=0.38，95%CI(0.16，0.94)，P=0.04]。

2.4.2 胰島素泵靜脈輸注胰島素與靜脈輸注胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間及低血糖發(fā)生率比較

共3篇文獻(xiàn)[7-8,11]比較了胰島素泵靜脈輸注與靜脈輸注的應(yīng)用效果。3項研究[7-8,11]報道了血糖達(dá)標(biāo)時間，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=95%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。2項研究[7-8]報道了低血糖發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.43，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，胰島素泵靜脈輸注胰島素與靜脈輸注胰島素在血糖達(dá)標(biāo)時間[WMD=-4.63，95%CI(-10.07，0.81)，P=0.10]、低血糖發(fā)生率[RR=0.22，95%CI(0.04，1.27)，P=0.09]方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖2、圖3。對報道了血糖達(dá)標(biāo)時間的研究進(jìn)行敏感性分析，剔除周建達(dá)等[11]研究后，仍存在異質(zhì)性(P=0.009，I2=85%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義，表明Meta分析結(jié)果穩(wěn)定，目前證據(jù)尚不能確定胰島素泵靜脈輸注胰島素與靜脈輸注胰島素在血糖達(dá)標(biāo)時間上存在差異。

圖2 胰島素泵靜脈輸注胰島素與靜脈輸注胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間比較的Meta分析結(jié)果

圖3 胰島素泵靜脈輸注胰島素與靜脈輸注胰島素低血糖發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.4.3 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與靜脈輸注胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間及低血糖發(fā)生率比較

共4篇文獻(xiàn)[9,12,15-16]比較了胰島素泵持續(xù)皮下注射與靜脈輸注的應(yīng)用效果。異質(zhì)性檢驗結(jié)果均P≥0.1，I2≤50%，研究間異質(zhì)性可以接受,故選取固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，相比于靜脈輸注，采用胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素在縮短血糖達(dá)標(biāo)時間[WMD=-2.03，95%CI(-2.59，-1.48)，P<0.000 01]、降低低血糖發(fā)生率[RR=0.44，95%CI(0.22，0.85)，P=0.01]方面均有明顯優(yōu)勢，見圖4、圖5。

圖4 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與靜脈輸注胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間比較的Meta分析結(jié)果

圖5 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與靜脈輸注胰島素低血糖發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.4.4 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間及低血糖發(fā)生率比較

共2篇文獻(xiàn)[17-18]比較了胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素的應(yīng)用效果。2篇文獻(xiàn)[17-18]報道了低血糖達(dá)標(biāo)時間，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01，I2=99%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。2篇文獻(xiàn)[17-18]報道了低血糖發(fā)生率，各研究間異質(zhì)性較小(P=0.34，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素在血糖達(dá)標(biāo)時間[WMD=1.71，95%CI(-0.83，4.26)，P=0.19]、低血糖發(fā)生率[RR=5.07，95%CI(0.90，28.45)，P=0.07]方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖6、圖7。

圖6 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素血糖達(dá)標(biāo)時間比較的Meta分析結(jié)果

圖7 胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素與胰島素泵靜脈輸注胰島素低血糖發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果

2.4.5 發(fā)表偏倚分析

4種胰島素給藥方式治療糖尿病酮癥酸中毒血糖達(dá)標(biāo)時間的漏斗圖，見圖8。

圖8 4種胰島素給藥方式治療糖尿病酮癥酸中毒血糖達(dá)標(biāo)時間的漏斗圖

2.5 網(wǎng)狀Meta分析

2.5.1 網(wǎng)狀關(guān)系圖

共有11篇文獻(xiàn)[7-9,11-18]報道了血糖達(dá)標(biāo)時間，10篇文獻(xiàn)[6-10,12,15-18]報道了低血糖發(fā)生率，均為雙臂研究，共涉及4種胰島素給藥方式，各形成1個閉合環(huán)(靜脈輸注—胰島素泵持續(xù)皮下注射—胰島素泵靜脈輸注)，兩點之間的連線表示兩種胰島素給藥方式之間進(jìn)行直接比較的證據(jù),若兩點之間沒有連線表示原始研究沒有進(jìn)行直接比較。連線越粗表示納入研究數(shù)目越多，圓點越大表示納入樣本量越大，詳見圖9。

圖9 4種胰島素給藥方式治療糖尿病酮癥酸中毒結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀關(guān)系圖

2.5.2 不一致性檢驗

在本研究納入的隨機(jī)對照試驗形成的閉合環(huán)中，不一致性檢驗結(jié)果顯示血糖達(dá)標(biāo)時間、低血糖發(fā)生率P均>0.05，故使用一致性模型進(jìn)行分析。血糖達(dá)標(biāo)時間結(jié)果顯示，95%CI(0.00，10.48)起始點為0(P=0.543)；低血糖發(fā)生率結(jié)果顯示，95%CI(0.00，4.59)起始點為0(P=0.147)，表明一致性較好。節(jié)點劈裂法結(jié)果顯示，靜脈輸注與胰島素泵持續(xù)皮下注射、靜脈輸注與胰島素泵靜脈輸注、胰島素泵持續(xù)皮下注射與胰島素泵靜脈輸注均P>0.05，局部一致性較好。

2.5.3 一致性模型下網(wǎng)狀Meta分析

4種胰島素給藥方式在血糖達(dá)標(biāo)時間方面兩兩比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；在低血糖發(fā)生率方面，胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素分別與皮下注射、靜脈輸注比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，余下4組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見圖10。

圖10 4種胰島素給藥方式治療糖尿病酮癥酸中毒結(jié)局指標(biāo)網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.5.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果排序

根據(jù)SUCRA數(shù)值及曲線下面積進(jìn)行優(yōu)劣排序，結(jié)果表明，胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素是糖尿病酮癥酸中毒治療過程中的最佳胰島素給藥方式。見表3、圖11。

表3 4種胰島素給藥方式治療糖尿病酮癥酸中毒結(jié)局指標(biāo)SUCRA數(shù)值排序

圖11 4種胰島素給藥方式治療糖尿病酮癥酸中毒結(jié)局指標(biāo)的SUCRA曲線下面積圖

3 討論

糖尿病酮癥酸中毒是最嚴(yán)重的高血糖癥，可在任何類型的糖尿病中發(fā)展[19]。有研究顯示，1型和2型糖尿病因酮癥酸中毒住院的治療費用和時間均有所增加[20-21]。盡管在大多數(shù)發(fā)達(dá)國家，糖尿病酮癥酸中毒住院病人的死亡率普遍很低(<5%)，但在發(fā)展中國家，由于管理不善或未解決的誘發(fā)因素，其死亡率仍然很高[21]，而代謝監(jiān)測不足和醫(yī)源性低血糖是糖尿病酮癥酸中毒管理中需要關(guān)注的領(lǐng)域[22]。目前，糖尿病酮癥酸中毒管理的主要手段是通過靜脈連續(xù)輸注或多次皮下注射或肌肉注射來進(jìn)行常規(guī)胰島素治療，但有關(guān)胰島素的推注劑量，理想的胰島素治療途徑以及與之相關(guān)的費用問題仍然存在[23]。

無論糖尿病酮癥酸中毒急性期、恢復(fù)期或后遺癥期使用胰島素治療均能明顯提高酮癥酸中毒的臨床療效，并且盡早使用胰島素藥物治療能夠縮短住院時間，并最大限度地減少糖尿病酮癥酸中毒治療期間的并發(fā)癥[24]。隨著胰島素泵治療在臨床的不斷推廣，已有多項研究[4,6-18]證實胰島素泵持續(xù)皮下注射或胰島素泵靜脈輸注胰島素治療糖尿病酮癥酸中毒確有優(yōu)勢，但只能直接比較兩種給藥方式，無法對多種胰島素給藥方式進(jìn)行比較。而網(wǎng)狀Meta分析就可以彌補(bǔ)這一缺點，通過對多種胰島素給藥方式治療的應(yīng)用效果進(jìn)行量化排序，為臨床選擇最佳方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

本研究評價了4種胰島素給藥方式在糖尿病酮癥酸中毒的應(yīng)用效果，網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素在縮短血糖達(dá)標(biāo)時間和降低低血糖發(fā)生率方面較其他3種胰島素給藥方式有優(yōu)勢，這可能由于胰島素泵持續(xù)皮下注射胰島素能模擬生理性的胰島素分泌模式，在一整天中連續(xù)提供小劑量的速效胰島素，而在進(jìn)餐時間則不斷變化，能夠在短時間內(nèi)控制血糖并使其維持在理想水平[25]。但有證據(jù)顯示，靜脈注射胰島素是治療糖尿病酮癥酸中毒的標(biāo)準(zhǔn)治療方法(證據(jù)等級B)，尤其是在休克或嚴(yán)重脫水的情況下，胰島素皮下注射吸收可能很差[26]。另有研究表明，在糖尿病酮癥酸中毒治療初期選擇靜脈輸注胰島素的同時也使用皮下注射胰島素，既能預(yù)防反彈性高血糖，又能降低低血糖的發(fā)生。此外，在病情得到控制需停止靜脈輸注胰島素時，該治療模式不僅使靜脈輸注胰島素成功過渡到皮下注射胰島素，而且也使血糖得到最佳控制[3]。以上研究均提示臨床治療糖尿病酮癥酸中毒時，可分階段、分病情優(yōu)化組合治療，根據(jù)病人的病情輕重選擇最佳胰島素給藥方式，以便給病人帶來更大的臨床療效。

但是本研究也存在一定的局限性：①納入胰島素給藥方式過少，僅能評價納入的4種給藥方式，缺乏其他給藥方式的評價，如靜脈注射、肌內(nèi)注射；②納入研究文獻(xiàn)過少，均為中文文獻(xiàn)，可能會導(dǎo)致偶然性的結(jié)果增加而降低結(jié)果的可靠性；③由于納入研究的混雜因素較多，如胰島素種類、劑量、診斷標(biāo)準(zhǔn)等方面存在不同程度的差別，所以研究結(jié)果缺乏足夠的可靠性，需謹(jǐn)慎對待；④納入研究對象病情均較輕，對于危急重癥病人，此結(jié)論的可行性尚待進(jìn)一步探討；⑤盡管嚴(yán)格地制訂了文獻(xiàn)檢索策略，但仍可能存在漏檢文獻(xiàn)，導(dǎo)致發(fā)表偏倚；⑥納入文獻(xiàn)均未報告不良事件，無法判斷治療的安全性，提示未來研究應(yīng)加強(qiáng)對不良事件的報道；⑦納入文獻(xiàn)的樣本量較少，存在一定的異質(zhì)性，仍需要更加科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)碾S機(jī)對照試驗來夯實研究結(jié)論。