陳燕烽，馬如意，達展云，錢 捷

（南通大學附屬醫(yī)院風濕免疫科，南通 226001）

類風濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是以侵蝕性、對稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病?；静±砀淖?yōu)榛ぱ?、血管翳生?并逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨破壞[1],最終可能導致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失,嚴重影響患者的生活質(zhì)量和身心健康。我國RA 患病率達0.32%～0.36%,且RA 患者病程進展至2 年時即可出現(xiàn)不可逆轉(zhuǎn)的骨關(guān)節(jié)破壞,所以早發(fā)現(xiàn)、早治療至關(guān)重要[2]。2010 年,美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）/歐 洲 抗 風 濕 病 聯(lián) 盟（European League against Rheumatism Criteria for Classification of Rheumatoid Arthritis，EULAR）提出了新的RA 分類標準。與舊標準相比,新標準增加了高度特異性抗體抗環(huán)瓜氨酸多肽（cyclic citrullinated peptide，CCP）抗體,強調(diào)實驗室檢查的重要性。但抗角蛋白抗體（antikeratin antibodies，AKA）作為抗瓜氨酸化蛋白肽抗體（anti-citrallinated protein/peptide antibodies，ACPAs）成員之一,其特異性也很強[3]。本文通過觀察RF、抗CCP 抗體、AKA 在新舊標準中陽性率的差異,檢測其有效性,并觀察AKA 是否能提高漏診患者的檢出率,以期待更好地篩選出早期RA 患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2015 年1—10 月在南通大學附屬醫(yī)院確診為RA 患者188 例（符合新或舊標準,用藥得以緩解）,排除骨關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等可能影響RF、抗CCP 抗體、AKA 測定結(jié)果者?；仡櫺苑治鏊谢颊甙l(fā)病早期（最晚病程2 年）的臨床資料和實驗室檢查結(jié)果,最終將收集到完整病歷資料的67 例患者納入研究,其中女51 例,年齡25～89 歲,平均（56.94±15.00）歲,病程0.2～4 個月,平均（8.87±8.37）個月；男16 例,年齡39～77 歲,平均（53.93±10.24）歲,病程1～24 個月,平均（9.27±9.39）個月。

1.2 抗體檢測 類風濕因子（rheumatoid factor，RF）采用速率反射比濁法,≥20 IU/mL 為陽性；抗CCP抗體應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定方法檢測,≥5 U/mL 為陽性；AKA 采用間接免疫熒光法進行檢測,以滴度＞1∶10 為陽性。

1.3 關(guān)節(jié)X 線片分期 Ⅰ期為正?；蜿P(guān)節(jié)面下骨質(zhì)疏松；Ⅱ期為有骨質(zhì)疏松,關(guān)節(jié)周圍軟組織腫脹,關(guān)節(jié)間隙正?；蛴休p微的關(guān)節(jié)面骨質(zhì)侵蝕或破壞,但無關(guān)節(jié)畸形；Ⅲ期為明顯的關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)侵蝕和破壞,關(guān)節(jié)間隙變窄或消失,但無纖維性或骨性強直,及關(guān)節(jié)半脫位畸形；Ⅳ期為除以上明顯的關(guān)節(jié)面下骨質(zhì)侵蝕和破壞、關(guān)節(jié)間隙變窄消失外,合并有關(guān)節(jié)纖維性或骨性強直。

1.4 診斷標準 分別按照1987 年ACR 修訂的RA分類舊標準和2010 年ACR/EULAR 分類新標準進行診斷[4]。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件,計量資料以表示,分別計算各種抗體單獨檢測及聯(lián)合檢測在符合新舊診斷標準的陽性率,各自新舊診斷標準中的陽性率比較采用χ2檢驗,P<0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般人口學資料 67 例患者中,同時符合1987 年ACR 修訂的RA 分類舊標準和符合2010年ACR/EULAR 分類新標準的患者31 例,僅符合新標準的患者32 例,兩項標準均未符合患者4 例,見表1。

表1 不同診斷標準下RA 患者一般資料的比較（，n，%）

表1 不同診斷標準下RA 患者一般資料的比較（，n，%）

2.2 各指標組合在以大關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯腞A 人數(shù)分布情況 通過檢測患者血清中的RF、抗CCP 抗體、AKA,按不同抗體組合在以大關(guān)節(jié)表現(xiàn)為主的RA患者中的實際情況見表2。

表2 各指標組合在以大關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯腞A 人數(shù)分布情況

2.3 各指標組合在新、舊標準中陽性率情況 分別計算各種抗體單獨檢測及聯(lián)合檢測在RA 新、舊診斷標準中的檢測陽性率,結(jié)果顯示各指標組合在新、舊標準中陽性率差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）,見表3。

表3 各指標組合在新、舊標準中陽性率情況

3 討 論

RF 是診斷RA 的高敏感性指標,從1987 標準一直沿用至2010 標準。但其特異性不高,在許多其他自身免疫性疾病甚至健康人中也可能檢測出?？购酥芤蜃?、AKA、抗絲聚蛋白抗體均以細胞基質(zhì)的絲聚蛋白為靶抗原,屬于ACPAs,環(huán)瓜氨酸肽是該抗原的主要成分[5],2000 年通過人工合成它們的共同抗原決定簇,檢測RA 患者血清中抗CCP 抗體含量,發(fā)現(xiàn)其在RA 診斷中的高特異性和敏感性,因此被納入2010 最新診斷標準[5]?？笴CP 抗體使醫(yī)師在鑒別RF 陽性的其他關(guān)節(jié)炎患者中有了更高的把握。ACPAs 其中之一成員AKA 在RA 患者中明顯增高這一現(xiàn)象早在1979 年被首次報道,后被證實其對RA的高度特異性達98%,且?guī)缀醪怀霈F(xiàn)在其他疾病中。AKA 在RA 早期即可出現(xiàn),反映骨侵蝕嚴重程度,與疾病嚴重程度相關(guān)聯(lián),提示疾病預(yù)后[6]。

本研究中,符合舊標準的RA 患者均符合新標準,故所有患者實際可分為3 類:新舊標準均符合、僅符合新標準、新舊標準均不符合。不考慮均不符合者,發(fā)現(xiàn)在僅符合新標準的情況下,單一或聯(lián)合檢測RF、抗CCP 抗體、AKA,其在符合舊標準分組的陽性率均高于不符合舊標準分組?？紤]到在舊診斷標準中就有RF,而新診斷標準不但增加了抗CCP 抗體,并且還強調(diào)了其滴度,由于抗CCP 抗體的特異性較RF 高,故RF 或抗CCP 抗體單一或聯(lián)合檢測在新舊標準中差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。但在單一或聯(lián)合檢測AKA 指標中差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。有研究[7]指出AKA 在RF 陰性的RA 中陽性率為30.2%,可彌補RF 陰性的不足。雖然AKA 較RF有更高的特異性,但在新標準加入了抗CCP 抗體這個也具有高特異性的抗體,AKA 的靶作用點本身為環(huán)瓜氨酸肽,故又被稱為瓜氨酸相關(guān)蛋白抗體,故AKA 的作用被抗CCP 抗體覆蓋了。本研究中所有AKA 陰性的患者,其抗CCP 抗體陽性或一致為陰性；未出現(xiàn)AKA 陽性,抗CCP 抗體陰性的患者；但有3例RF 陰性、AKA 和抗CCP 抗體卻陽性的患者。

RA 患者多以小關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?也有少量以大關(guān)節(jié)病變?yōu)槭装l(fā)癥狀。與舊標準相比,新標準強調(diào)小關(guān)節(jié)的重要性,因此可能會漏掉以大關(guān)節(jié)為初始表現(xiàn)的早期RA。本研究發(fā)現(xiàn)15 例患者符合此現(xiàn)象,其中AKA 陰性10 例,AKA 陽性5 例,其余AKA 陽性者以小關(guān)節(jié)病變?yōu)橹?相較于RF 和抗CCP 抗體的陰性檢出率,AKA 在此類患者中的陰性檢出率較高。另外,本研究中4 例RA 患者均不符合新舊標準,其主要表現(xiàn)為單一大關(guān)節(jié)病癥,且血清指標均正常,故新舊標準均難以符合,而其AKA 均為陰性。故AKA單獨診斷早期RA 特異性和靈敏性均不強,無法單一診斷。本研究表明AKA 陰性患者主要以大關(guān)節(jié)表現(xiàn)為主,較AKA 陽性患者的關(guān)節(jié)病變程度輕。AKA這一特性提示在以大關(guān)節(jié)為主要病變的早期RA,同時AKA 為陰性時,也應(yīng)提高警惕,考慮是否可能為早期RA。盡管這次結(jié)果是陰性的,未發(fā)現(xiàn)AKA 在診斷新舊標準的意義,但也可以在臨床中更加留意AKA 陰性、以大關(guān)節(jié)為初始表現(xiàn)的患者。有相關(guān)報道[8]指出AKA 陽性的RA 患者其關(guān)節(jié)破壞進程更快,須防止漏診。AKA 可彌補RF 診斷RA 的不足,特別是對RF 陰性的RA 具有診斷意義。關(guān)于AKA與患者大小關(guān)節(jié)病變的關(guān)系這一問題有其研究意義。

另外,均符合新舊標準患者的RF、抗CCP 抗體、AKA 的陽性率均高于僅符合新標準的患者,說明這3 個檢驗指標在預(yù)示將來發(fā)展明確為RA 的可能性中具有重要作用,本研究中追蹤所有患者后期均相繼出現(xiàn)了小關(guān)節(jié)病變,進一步證明了AKA 陽性的RA 患者的病程是進展的[8]。

本研究還有許多不足之處,最主要的是樣本量不足,未發(fā)現(xiàn)僅AKA 陽性、抗CCP 抗體陰性的RA患者,另外未收集門診患者,且時間未滿1 年,患者可能受季節(jié)、時令等影響。