馬 曉，陳國榮*，李君艷，楊慧林

（新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤內二科，新鄉(xiāng) 453003）

食管癌是常見的上消化道惡性腫瘤之一,全球每年因食管癌死亡的人數約54.4 萬人,我國屬于食管癌高發(fā)地區(qū),每年死亡人數約25.7 萬人[1]。食管癌由于早期癥狀不典型,大部分患者確診時已屬晚期[2],失去手術機會。我國食管癌病理學類型95%以上為鱗癌,少數為腺癌[3]。雖然目前食管癌的治療方法較多,但聯合化療仍是晚期食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的主要治療方法之一[4]。研究[5]發(fā)現,炎癥微環(huán)境可能與食管癌的發(fā)生、發(fā)展相關,而且可以促進腫瘤細胞的增殖與轉移,C-反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）是常見的炎癥因子。本研究通過對晚期ESCC 患者化療前后CRP、VEGF、IL-6 水平的變化進行分析,探討其臨床價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2017 年9 月-2020 年2 月就診于新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院腫瘤內科的Ⅳ期ESCC 患者58 例,其中男38 例,女20 例；年齡40～85 歲,中位年齡69 歲；均為初治患者；其中縱隔淋巴結轉移26 例,肝轉移25 例,肺轉移23 例,腹腔淋巴結轉移13 例,鎖骨上淋巴結轉移8 例,骨轉移6 例,局部復發(fā)5 例。本研究已通過新鄉(xiāng)醫(yī)學院第三附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核。納入標準:（1）ESCC Ⅳ期患者,經影像學及食管鏡活檢病理確診；（2）有影像學上可測量的腫瘤病灶,螺旋CT 掃描病灶直經≥1 cm；（3）卡氏（Karnofsky，KPS）評分≥60 分；（4）預計生存期≥3 個月；（5）臨床資料完整者。排除標準:（1）嚴重心、肝、肺、腎功能不全者；（2）有自身免疫性疾病或急、慢性感染者；（3）臨床資料不完整者。

1.2 治療方法 應用長春瑞濱聯合順鉑方案（簡稱NP 方案）化療。長春瑞濱注射液25 mg/m2,加入0.9%氯化鈉注射液100 mL 中,20 min 內快速靜脈滴注,第1、8 天；順鉑注射液60 mg/m2,加入0.9%氯化鈉注射液500 mL 中,避光靜脈滴注2 h,第2 天,同時水化、利尿；每3 周重復。化療前常規(guī)給予5 羥色胺3 受體阻斷劑鎮(zhèn)吐治療,復查血常規(guī)≥2 次/周,每周期前后復查肝腎功能。

1.3 檢測方法 所有研究對象均于第1 周期化療前1 周內、第2 周期化療結束后1 周清晨采集空腹靜脈血4 mL,凝固后以常溫、3 000 r/min 離心3 min后分離血清,分裝于EP 管中,置于-80 ℃保存?zhèn)溆?。CRP（美國貝克曼庫爾特公司）采用貝克曼AU5800全自動生化分析儀進行檢測；VEGF（鄭州安圖生物公司）采用Lumo 單機化學發(fā)光儀進行檢測；IL-6（羅氏診斷產品有限公司）采用Cobas e801 分析儀進行檢測。以上儀器操作及相關試劑使用均嚴格按照相關說明書進行。

1.4 評價指標

1.4.1 近期療效評價 在化療2 個周期結束后1周,患者行食管鋇餐造影,頸部、胸部及上腹部CT檢查,根據實體瘤的療效評價標準（RECIST 1.1）[6]評定臨床療效:完全緩解（complete remission，CR）,全部病灶消失；部分緩解（partial remission，PR）,病灶最大徑之和縮小≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）,腫瘤病灶最大徑之和縮小＜30%,增大＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）,出現新病灶或病灶最大徑之和增大≥20%?？陀^緩解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。

1.4.2 不良反應 按WHO 制定的抗癌藥物急性與亞急性毒副反應的表現及分度標準[7]進行觀察判斷,分為5 個級別:0 級（無）、Ⅰ級（輕度）、Ⅱ級（中度）、Ⅲ級（重度）和Ⅳ級（威脅患者生命）。

1.4.3 炎癥因子 參考試劑盒說明書的正常參考值范圍:CRP,＜3 mg/L；VEGF,0～160 pg/mL；IL-6,0～7 pg/mL。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進行數據分析。計量資料以描述,兩組間比較采用t 檢驗,多組間比較采用方差分析,兩兩比較采用Bonferroni 法,P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 近期療效 化療2 個周期后,58 例ESCC Ⅳ期患者中,CR 0 例,PR 23 例,SD 24 例,PD 11 例,客觀緩解率為39.66%,疾病控制率為81.03%。

2.2 不良反應情況 2 個周期NP 方案化療后患者未出現Ⅳ度毒副反應,發(fā)生Ⅲ度白細胞減少1例（1.72%）,其余均為Ⅰ～Ⅱ級毒副反應,其中Ⅰ度表現為:白細胞減少15 例（25.86%）,貧血9 例（15.52%）,血小板減少6 例（10.34%）,惡心嘔吐18 例（31.03%）,腹瀉2 例（3.45%）,轉氨酶升高5 例（8.62%）,尿素氮異常4 例（6.90%）,神經毒性3 例（5.17%）,脫發(fā)7 例（12.07%）；Ⅱ度為:白細胞減少5 例（8.62%）,貧血1例（1.72%）,惡心嘔吐3例（5.17%）,脫發(fā)2 例（3.45%）。

2.3 化療前后CRP、VEGF、IL-6 水平變化與近期療效的關系 PR 組、SD 組及PD 組患者化療前CRP、VEGF、IL-6 的水平均高于正常參考值；CRP、VEGF在各療效組之間差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；IL-6 在各療效組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）,其中PD 組的IL-6 水平明顯高于PR 組（表1）,提示化療前IL-6 水平較高的患者近期療效可能較差。

將各療效組食管癌患者2 周期化療前后的CRP、VEGF、IL-6 水平變化情況,分別進行獨立樣本t 檢驗,分析其與近期療效的關系。PR 組患者化療后的CRP、VEGF 和IL-6 水平較化療前均明顯降低（均P＜0.05）；SD 組患者化療后的CRP、VEGF 和IL-6 水平較化療前比較,差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；PD 組患者化療后的CRP 水平較化療前明顯升高（P＜0.05）,而VEGF 和IL-6 水平與治療前相比差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）（表1）。提示化療后CRP、VEGF 和IL-6 水平明顯下降的患者,近期療效可能較好；化療后CRP 水平明顯升高的患者,近期療效可能較差。

表1 3 組治療前后CRP、VEGF、IL-6 水平與近期療效的關系比較（）

表1 3 組治療前后CRP、VEGF、IL-6 水平與近期療效的關系比較（）

注:與PR 組比較,*P＜0.05。

3 討 論

根據世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究署發(fā)布的GLOBOCAN 2020 數據顯示[8],食管癌是全球第八大常見的惡性腫瘤,也是腫瘤相關性死亡的第六大病因。而我國食管癌新發(fā)病例數和死亡病例數分別位居全部惡性腫瘤的第六位和第四位,世界人口年齡標化發(fā)病率和死亡率分別為11.28/10 萬和8.36/10萬,遠高于全球水平,嚴重威脅我國居民健康和生命[9]。食管癌患者一般起病隱匿,早期臨床癥狀不典型,一經確診已發(fā)展至中晚期,失去最佳手術時機,導致患者的生活質量及生命健康受到嚴重威脅[10]。本研究通過檢測晚期食管癌患者化療前后CRP、VEGF、IL-6 水平,對比分析不同療效患者化療前后三者水平的變化,探討該3 項指標對晚期ESCC 患者化療后的療效評估與預測的臨床價值。

晚期食管癌患者應以化療與放療為主的方法進行姑息治療,鉑類抗癌藥物為主的化療方案具有較好的臨床療效。NP 方案與氟尿嘧啶聯合順鉑方案對比,NP 方案的病理完全緩解率（47.4%和28.1%）、中位總生存期（52.8 個月和25.2 個月）、3 年內總生存率（64.3%和31.3%）均較高[11],但毒副作用無明顯差異[12]。同時NP 方案的價格便宜。本研究應用NP 方案治療58 例Ⅳ期ESCC 患者,2 個周期化療后客觀緩解率為39.65%,疾病控制率為81.03%,未出現Ⅳ度毒副反應,出現Ⅲ度白細胞減少1 例,其余均為Ⅰ～Ⅱ度毒副反應,提示NP 方案對晚期ESCC 患者有較好的療效,且不良反應易耐受。

早在1863 年就發(fā)現炎癥和惡性腫瘤之間存在關系[13],適當的炎性刺激可以提高機體對外界傷害的反應力,而在長期炎癥刺激下所釋放的各種炎癥介質則會形成一種適合腫瘤生長的炎性微環(huán)境。CRP 是體內全身性炎癥最廣泛使用的標志物,且不受年齡或性別影響。CRP 在肝細胞中產生,受炎癥相關細胞因子的調節(jié),升高的CRP 已被證明與多種癌癥患者生存率較低有關[14]。郭全全等[15]指出CRP 的表達水平對測定ESCC 具有較高的臨床應用價值,有利于判斷患者腫瘤分期狀況,及時了解病情和淋巴結轉移情況,其檢測靈敏度較高,可作為疾病評估及判斷預后的可靠指標。

腫瘤血管的形成及生長受血管生長因子的調控,其中VEGF 是目前所知作用較強、特異性較高的血管生長因子。VEGF 是一種內皮細胞有絲分裂原,不僅能誘導血管通透性,還可導致血漿蛋白外滲到血管外間隙,從而形成蛋白纖維基質[16],誘導內皮細胞增生,形成高度血管化的間質。研究[17]發(fā)現VEGF在食管癌患者血清中的水平高于健康對照組,且與惡性腫瘤的分期密切相關。目前關于食管癌患者化療前后VEGF 水平變化的研究較少。

IL-6 是一種由T 細胞、B 細胞、單核細胞、成纖維細胞及血管內皮細胞等多細胞分泌,具有多種生物學效應的細胞因子。IL-6 能夠調節(jié)免疫,刺激B細胞活化,加快巨噬細胞成熟,促進T 細胞向細胞毒性T 細胞轉換,調節(jié)細胞生長發(fā)育,促進上皮細胞或成纖維細胞的增殖等[18]。研究[19]表明,ESCC 患者血清中IL-6 表達水平顯著高于健康對照組,且隨著腫瘤分期的增高,血清中IL-6 的表達水平明顯升高,伴有淋巴結轉移者、腫瘤的浸潤深度越深者、TNW分期越高者,其血清中IL-6 的表達水平越高。本研究發(fā)現各療效組ESCC 患者化療前的CRP、VEGF、IL-6 水平均高于正常值。PD 組化療前的IL-6 水平明顯高于PR 組,提示化療前IL-6 水平較高的患者,可能近期療效較差。PR 組患者化療后的CRP、VEGF、IL-6 水平較化療前明顯降低,差異有統(tǒng)計學意義；SD 組患者化療后的CRP、VEGF、IL-6 水平與治療前對比差異無統(tǒng)計學意義；PD 組化療后的CRP水平較化療前明顯升高,差異有統(tǒng)計學意義。VEGF、IL-6 水平較化療前對比升高,但差異無統(tǒng)計學意義。提示化療后CRP、VEGF、IL-6 水平明顯下降的患者近期療效可能較好；化療后CRP、水平明顯升高的患者近期療效可能較差；化療后VEGF、IL-6 水平升高的患者可能未取得較好的療效。

綜上所述,NP 方案對晚期ESCC 患者有一定的療效,且不良反應容易耐受；監(jiān)測CRP、VEGF、IL-6對晚期ESCC 患者的療效評估與預測有一定的臨床價值。但本研究仍有一定的局限性,評價的是近期療效,而遠期療效還需進一步隨訪觀察,另外病例數偏少,在后續(xù)的研究中將進一步擴大樣本量。