鄭春霞，鄭曉英，王紅梅，單雪峰，邱 峰

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400016）

甲巰咪唑是咪唑類抗甲狀腺藥物，化學(xué)名為2-巰基-1-甲基咪唑，可抑制甲狀腺內(nèi)過氧化物酶的活性，阻礙甲狀腺內(nèi)碘化物的氧化，從而阻礙甲狀腺素（T4）和三碘甲狀腺原氨酸（T3）的合成，以及酪氨酸的偶聯(lián)，臨床用于甲狀腺疾病的內(nèi)科治療、甲狀腺危象的治療和術(shù)前準(zhǔn)備。甲巰咪唑所致嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)主要集中在血液系統(tǒng)、骨和關(guān)節(jié)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚等，主要表現(xiàn)為粒細(xì)胞缺乏、肝功能受損、大泡性皮疹、關(guān)節(jié)痛、抽搐、罕見間質(zhì)性肺炎[1]。此外，大型臨床試驗數(shù)據(jù)庫和自發(fā)報告顯示，甲巰咪唑引起皮膚過敏較多，但其致藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）的真實報告率或發(fā)病率極低。DIHS是一種罕見且嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、皮疹、血液學(xué)異常、淋巴結(jié)腫大、器官受累等[2-3]，其死亡率高，及時甄別并停用可疑藥物是治療的關(guān)鍵[4]。在此，分析我院收治的1例甲狀腺功能亢進（簡稱甲亢）患者使用甲巰咪唑所致DIHS的臨床特征及治療方法，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病歷資料

患者，女，17歲，體質(zhì)量42 kg。4年前甲狀腺功能低下并確診為橋本氏甲狀腺炎，服用左甲狀腺素鈉片，每次37.5μg，每日1次，6～12個月后復(fù)查甲狀腺功能均恢復(fù)正常，遂停藥，以后每年2次查甲狀腺功能，結(jié)果均正常。半年前，患者出現(xiàn)發(fā)熱多汗、記憶力減退、注意力不集中，未治療。1+個月前，患者發(fā)現(xiàn)體質(zhì)量下降約6 kg，且上述癥狀無好轉(zhuǎn)，查甲功后提示甲亢，自行服用甲巰咪唑，每次30 mg，每日1次，服藥3 d后自覺背部瘙癢，皮膚發(fā)紅、紅疹未見改變，未行特殊處理，繼續(xù)服藥2周后自覺喉嚨疼痛。服甲巰咪唑1個月后，自覺頭昏、乏力伴發(fā)熱，自測體溫38.5℃。遂入院，體格檢查示：體溫38.5℃，脈搏78次/分，呼吸20次/分，血壓122/61mmHg（1mmHg=0.133kPa），體質(zhì)量指數(shù)14kg/m2。神清，精神差，心、肺、腹部體格檢查未見明顯異常；有突眼征，眼球活動自如，無瞬目減少；咽部充血，扁桃體腫大，可見散在白色膿點；頸軟，無頸靜脈充盈，氣管位置居中，甲狀腺Ⅱ度腫大，呈彌漫性，表面光滑，質(zhì)地中等，活動度好，無壓痛，未聞及血管雜音。輔助檢查示：血常規(guī)，白細(xì)胞總數(shù)0.93×109L-1，紅細(xì)胞計數(shù)（WBC）3.94×1012L-1，血紅蛋白（Hb）88.0 g/L，血小板（PLT）185×109L-1，中性粒細(xì)胞絕對值0.07×109L-1，淋巴細(xì)胞絕對值0.82×109L-1，中性粒細(xì)胞百分比7%，淋巴細(xì)胞百分比88%；甲狀腺功能，三碘甲狀腺原氨酸（T3）2.34 ng/mL，甲狀腺素（T4）19.05μg/dL，游離FT38.77 pg/mL，游離甲狀腺素（FT4）4.20 ng/dL，高靈敏促甲狀腺激素（U-TSH）0.11μIU/mL；甲狀腺彩超示，甲狀腺彌漫性病變，雙側(cè)腮腺及雙側(cè)頜下腺彌漫性病變。肝腎功能、電解質(zhì)、心肌酶譜、尿糞常規(guī)、心電圖未見明顯異常。

初步診斷：1）藥物性粒細(xì)胞缺乏；2）甲狀腺功能亢進；3）上呼吸道感染，化膿性扁桃體炎。

1.2 治療經(jīng)過

入院立即停用甲巰咪唑，予頭孢唑肟抗感染，普萘洛爾保護臟器等對癥治療1 d后，患者出現(xiàn)低血壓、低體溫、反應(yīng)差等表現(xiàn)，遂轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護室（ICU）治療，改用亞胺培南西司他丁每次0.5 g、每8 h 1次，聯(lián)合萬古霉素每次1 g，每12 h 1次抗感染，加用利巴韋林抗病毒。入院第5天，加用重組人干擾素α-1b抗病毒和卡泊芬凈每次50 mg、每日1次抗真菌，加用碳酸鋰穩(wěn)定情緒。入院第9天，患者開始出現(xiàn)皮疹，紅色丘疹，高出皮面，不排除萬古霉素或碳酸鋰引起的藥疹可能，故停用萬古霉素和碳酸鋰，改用替考拉寧每次400 mg、每日1次，甲基強的松龍（甲強龍）每次80 mg、每12 h 1次沖擊治療3 d后，減量為每次40 mg、每12 h 1次，使用3 d后體溫由不規(guī)則波動于37～41℃范圍降至正常范圍，藥疹明顯消退，遂停用激素，抗菌藥物亞胺培南西司他丁降階為頭孢唑肟每次2 g、每12 h 1次。期間多次予以丙種球蛋白（共70 g）輸注支持治療，白蛋白（共90 g）和紅細(xì)胞懸液（共4 U）糾正貧血，新鮮血漿（200 mL）改善凝血狀態(tài)，并予以護肝、保心、退黃、抗過敏等對癥治療。停用激素后第2天（入院第16天），患者全身紅色丘疹較前消退明顯，血常規(guī)示，WBC 43.17×109L-1，Hb 112.0 g/L，PLT 247×109L-1，中 性 粒 細(xì) 胞 百 分 比64.0%，淋巴細(xì)胞百分比11.0%。入院第17天，患者全身散在紅色斑疹，以四肢較軀干多見，雙上肢可見大量針尖樣大小紅色斑丘疹，壓之不褪色，雙側(cè)頸部可捫及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié)。入院第18天，患者夜間發(fā)熱，體溫波動于39.2～39.8℃，全身皮膚潮濕、多汗，皮疹浸潤蔓延至全身，無明顯瘙癢。血常規(guī)示，WBC44.61×109L-1，嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)1.3×109L-1，Hb 107.0 g/L，紅細(xì)胞比容32.90%，PLT 247×109L-1，淋巴細(xì)胞百分比5.0%，中性粒細(xì)胞絕對值29.00×109L-1，單核細(xì)胞絕對值3.12×109L-1，C反應(yīng)蛋白＜5.0 mg/L。尿常規(guī)：尿蛋白++，尿隱血++。肝功能：白蛋白35g/L，球蛋白44 g/L，白球蛋白比值0.8，總膽紅素35.5μmol/L，直接膽紅素27.8μmol/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶143 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶117U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶47 U/L，乳酸脫氫酶441 U/L，膽堿酯酶4 703 U/L。腎功能：尿素氮11.3 mmol/L，肌酐31μmol/L，尿酸360μmol/L，胱抑素C1.85 mg/L?？诜悸宸揖忈屇z囊每次0.3 g、每日2次，體溫有所下降，注射還原型谷胱甘肽每次1 200 mg、每日1次，保肝。入院第19天，患者眼瞼及球結(jié)膜水腫，出現(xiàn)全身大片斑丘疹，面積超過體表面積的50%，形態(tài)為針尖樣大小紅色斑疹，較密集，壓之不褪色，不高出皮膚，無明顯瘙癢，觸及皮溫增高，體溫39.5℃，雙側(cè)頸部可捫及數(shù)個黃豆大小的淋巴結(jié)，質(zhì)軟、可活動、無壓痛，與周圍組織無粘連。入院第21天，患者夜間體溫達41℃，反復(fù)物理降溫、口服布洛芬緩釋膠囊降溫效果不明顯，服用氯雷他定等抗過敏藥物對癥治療效果不佳?？购丝贵w譜：抗核抗體+（1∶320顆粒型），抗SSA抗體陽性+；抗Ro-52抗體+。Coombs試驗結(jié)果示，直接Coombs試驗++，間接Coombs試驗-。胸部CT示：頸根部及雙側(cè)腋窩多發(fā)淋巴結(jié)影，部分稍增大。雙肺及縱隔CT掃描未見明顯異常。經(jīng)全院會診，認(rèn)為甲巰咪唑引起的DIHS可能性大，建議停用替考拉寧和頭孢唑肟等抗菌藥物及相關(guān)藥物，調(diào)整甲強龍為每次80 mg、靜脈滴注、每12 h 1次。2 d后患者體溫逐漸恢復(fù)正常，紅斑消退?；颊叩挠盟幰姳?。

表1 患者治療過程中使用的藥物Tab.1 Drugs used for patients during the treatment

2 案例及文獻分析

確診依據(jù)：甲巰咪唑可用于甲亢的長期治療。據(jù)報道，應(yīng)用此藥可引起皮疹、粒細(xì)胞缺乏、肝功能損傷等藥品不良反應(yīng)[4]，但由甲巰咪唑引起的嚴(yán)重DIHS尚未見報道。對于DIHS的臨床診斷，該患者為持續(xù)高熱（≥38.5℃），全身紅色斑丘疹，壓之不褪色，超過體表面積的50%，且皮疹發(fā)生在用甲巰咪唑1個月后；血液系統(tǒng)中WBC升高，但PLT降低；多部位淋巴結(jié)腫大；存在多器官受累表現(xiàn)；停用甲巰咪唑后，癥狀持續(xù)3周；專家會診排除了其他可疑原因。故本例患者符合甲巰咪唑致DIHS的臨床診斷。根據(jù)2007年歐洲嚴(yán)重皮膚不良反應(yīng)登記系統(tǒng)的藥物超敏反應(yīng)綜合征的診斷評分表[5]，對此患者進行綜合評分（見表2），結(jié)果得分為6分（＞5分），可確診為DIHS。

表2 RegiSCAR診斷評分（分）Tab.2 The scoring system of RegiSCAR for diagnosing DRESS（point）

藥物關(guān)聯(lián)性評價：從時間順序來看，本例患者使用致敏藥物甲巰咪唑2周后，喉嚨疼痛，4周內(nèi)相繼出現(xiàn)發(fā)熱及皮膚紅斑，比普通藥疹的發(fā)生時間間隔長[6]，使用時間符合DIHS發(fā)生的規(guī)律。停用甲巰咪唑，經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療，藥物超敏反應(yīng)相關(guān)的臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、皮疹、血液學(xué)異常、淋巴結(jié)腫大）消失。因此，可排除其他藥物和疾病引起的上述表現(xiàn)，但目前無相關(guān)文獻報道甲巰咪唑可導(dǎo)致藥物超敏反應(yīng)。根據(jù)諾氏（Naranjo′s）藥品不良反應(yīng)評估量表評分[7]，該不良反應(yīng)是在使用可疑藥物后發(fā)生，計2分，停藥并使用糖皮質(zhì)激素后不良反應(yīng)緩解，計1分，全院會診排除了其他原因單獨引起的該不良反應(yīng)，計2分，總分為5分，故甲巰咪唑與DIHS關(guān)聯(lián)性為“很可能”。

篩查：當(dāng)發(fā)生DIHS時，篩查可能的致敏藥物為甲巰咪唑，及時停用是治療的首要環(huán)節(jié)[8-18]（見表3）。使用糖皮質(zhì)激素時需注意，因糖皮質(zhì)激素有撤藥反應(yīng)，停藥過快可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險，因此不可因臨床癥狀好轉(zhuǎn)立刻停用糖皮質(zhì)激素，需進行緩慢停藥[19-21]。本患者篩查致敏藥物為甲巰咪唑后，立即停用此藥，患者入院時評估為藥物性粒細(xì)胞缺乏后，先靜脈給予甲強龍6 d遂停藥，期間聯(lián)用免疫球蛋白靜脈注射，但激素停藥過快患者再次發(fā)熱，經(jīng)臨床藥師參與的全院會診，評估為多器官受累的嚴(yán)重DIHS，單獨靜脈滴注甲強龍，然后減量，再序貫為口服潑尼松，每周減量，總激素使用時間6周，隨訪期間未復(fù)發(fā)。

表3 甲巰咪唑致皮膚不良反應(yīng)臨床表現(xiàn)及治療轉(zhuǎn)歸Tab.3 The clinical manifestations and treatment outcome of skin adverse reaction caused by methimazole

本例患者發(fā)熱可能的原因很多，可能是藥物性粒細(xì)胞缺乏或上呼吸道感染，醫(yī)師逐步排除感染因素，因用激素后效果明顯，體溫下降，皮疹消退，停用激素后患者病情復(fù)發(fā)，發(fā)熱超過40℃，使用物理降溫加解熱鎮(zhèn)痛藥物無效；發(fā)熱伴隨進展性麻疹樣皮疹，嗜酸性粒細(xì)胞增多，引起系統(tǒng)性損害，包括WBC，Hb，PLT下降及肝腎功能損害等，但C反應(yīng)蛋白正常，G試驗、GM試驗、血培養(yǎng)無陽性發(fā)現(xiàn)，且停用抗感染藥物后單用甲強龍患者迅速好轉(zhuǎn)，提示高熱是由非感染因素引起。因此，該患者的發(fā)熱被考慮為甲巰咪唑所致藥物超敏反應(yīng)。此外，患者的紅斑，壓之不褪色，加之抗核抗體為陽性，很可能混淆為系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE），SLE可引起血液系統(tǒng)的損害及皮損，但患者沒有口腔潰瘍、光過敏、關(guān)節(jié)僵硬，無特異實驗室檢查證據(jù)，且SLE一般為慢性，不會突然加重，該患者為橋本氏甲狀腺炎，本身屬自身免疫性疾病，抗核抗體1∶320實驗結(jié)果可解釋。

3 小結(jié)

甲巰咪唑為治療甲亢的主要藥物，甲亢為自身免疫性疾病，易引起粒細(xì)胞缺乏，發(fā)熱、皮疹、器官功能受損等表現(xiàn)，不易鑒別。筆者報道的此例甲巰咪唑誘發(fā)嚴(yán)重DIHS，尚未見相關(guān)報道，可為臨床醫(yī)師、藥師及護士在甲巰咪唑致DIHS的早期識別和治療提供一定的警示和借鑒。