章曉國，左文杰，季振軍，馬根山

（東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇南京 210009）

侵入性冠脈造影仍是目前評估冠狀動(dòng)脈狹窄的主要手段，術(shù)者依靠肉眼對病變的直徑狹窄進(jìn)行目測評估（visual estimation,VE）以確定靶血管病變的嚴(yán)重程度。近20年來得到學(xué)界廣泛公認(rèn)的是，僅依靠冠脈造影并不足以反映血管的缺血狀況，且解剖學(xué)及生理學(xué)嚴(yán)重程度之間的聯(lián)系并不明確[1-2]。此外，大量證據(jù)已證實(shí)，血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow re?serve,FFR）指導(dǎo)血運(yùn)重建要優(yōu)于血管造影的指導(dǎo)策略，顯著減少死亡事件[3-4]。因此，指南推薦沒有明確缺血證據(jù)的穩(wěn)定性冠心病患者進(jìn)行FFR檢測[5-6]，但常規(guī)臨床診療中FFR仍未得到充分應(yīng)用[7]。本研究旨在評估VE及定量參數(shù)對于冠脈功能性缺血的診斷價(jià)值，聯(lián)合VE及泊肅葉方程指數(shù)對病變進(jìn)行危險(xiǎn)分層，從而優(yōu)化功能學(xué)檢測的使用。

1 資料與方法

1.1 研究對象本研究篩選2013年7月—2018年8月于東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院接受冠脈造影及FFR檢測的534例冠心病患者。排除左主干狹窄、串聯(lián)病變、支架內(nèi)再狹窄及心肌梗死相關(guān)罪犯病變的患者或血管，最終納入372例患者及390處病變。本研究得到了本院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 定量冠脈造影（quantitativecoronaryangiog?raphy,QCA）遵循目前指南通過標(biāo)準(zhǔn)橈動(dòng)脈路徑進(jìn)行冠脈造影，常規(guī)造影體位通過單平面造影系統(tǒng)（AXIOM Artis，Siemens,Germany）以15幀/s的速度獲得，并嘗試了多個(gè)投照體位從而獲得靶血管最佳的可視角度。術(shù)者對病變進(jìn)行目測評估并記錄于電子病歷系統(tǒng)，所有定量分析由一位具有豐富經(jīng)驗(yàn)的技師利用配套的造影工作站進(jìn)行，并對患者的臨床特征、目測評估及FFR檢測結(jié)果設(shè)盲。選取舒張末期具有最佳質(zhì)量的圖像進(jìn)行分析以避免血管短縮及相互覆蓋，定量分析前使用指引導(dǎo)管頭端進(jìn)行校準(zhǔn)，在手動(dòng)繪制一條縱向穿越狹窄的中心線后血管輪廓被自動(dòng)識別，必要時(shí)進(jìn)行邊界矯正。通過軟件自動(dòng)獲取參照血管直徑、直徑狹窄率（diameter stenosis,DS%）、面積狹窄率（area stenosis,AS%）、病變長度（lesion length,LL）及最小管腔直徑（minimal lumen diameter,MLD），同時(shí)也對基于泊肅葉方程的指數(shù)LL/MLD4進(jìn)行計(jì)算[8]。

1.3 FFR測定在壓力感受器與主動(dòng)脈壓力平衡后，將壓力導(dǎo)絲送至病變遠(yuǎn)端進(jìn)行冠脈內(nèi)壓力測定，通過肘正中靜脈滴注5′-三磷酸腺苷[速度為140μg/(kg·min)]從而誘導(dǎo)冠脈達(dá)到最大充血狀態(tài)。FFR值即為該狀態(tài)下病變遠(yuǎn)端冠脈內(nèi)壓力（Pd）與主動(dòng)脈根部平均壓力（Pa）的比值[1,4]。采用FFR≤0.80作為判斷靶血管是否具有功能性缺血的指標(biāo)[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理首先基于直方圖和Q-Q圖判斷數(shù)據(jù)是否符合正態(tài)分布，如符合則計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組之間比較使用t檢驗(yàn)；如不符合則用中位數(shù)（P25～P75）表示，兩組之間比較使用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Pearson卡方或Fisher精確檢驗(yàn)比較兩組間差異。使用Spearman相關(guān)分析各參數(shù)與FFR值的相關(guān)性，通過繪制受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve,ROC）及計(jì)算曲線下面積（area under the curve,AUC）評價(jià)各參數(shù)診斷功能學(xué)缺血的價(jià)值，利用約登指數(shù)確定其最佳截?cái)嘀?，AUC之間的比較采用Delong’s法[9]。當(dāng)任意一項(xiàng)參數(shù)為陽性時(shí)，并聯(lián)試驗(yàn)結(jié)果為陽性；所有參數(shù)為陰性時(shí)，并聯(lián)試驗(yàn)結(jié)果為陰性；通過McNemar檢驗(yàn)比較2類診斷試驗(yàn)的敏感度及特異度。泊肅葉方程指數(shù)計(jì)算公式為：LL除以MLD的四次方，即以LL/MLD4表示。本研究使用SPSS 25.0及MedCalc 15.6.1進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，P<0.05時(shí)認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料及病變特征372例患者中男性233例（62.6%），女性139例（37.4%），共納入390處冠脈病變?；颊叩目傮w中位數(shù)年齡為66歲（59～74歲），并以高血壓（74.2%）、多支病變（58.1%）及穩(wěn)定性心絞痛（91.1%）為主。將患者分為缺血組（75例）與非缺血組（297例），除男性與缺血組相關(guān)外，兩組在年齡、心血管危險(xiǎn)因素及其他臨床特征上并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（表1）。

表1 研究人群的基線資料及臨床特征Tab.1 Baseline information and clinical characteristics of the study population

390處病變中共有77處病變（19.7%）具有功能性缺血，總體FFR中位數(shù)為0.87（0.82～0.91）。FFR檢測主要在左前降支（74.9%）及血管近段（52.1%）完成，兩組的病變位置差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。FFR陽性組的血管定量參數(shù)如VE、DS%、AS%、LL及LL/MLD4均顯著高于FFR陰性組（P<0.01），并具有更小的MLD及參照血管直徑（P<0.01，表2）。

表2 納入病變的造影參數(shù)及FFR值Tab.2 Angiographic parameters and FFR values of the included lesions

2.2 目測評估及QCA-DS%與FFR的關(guān)系VE與QCA-DS%之間具有中等程度的相關(guān)性（ρ=0.440;P<0.001），二者平均差值（SD）為?2.2%（9.3%），提示同定量評估相比，目測評估具有較小的DS%。而這2類參數(shù)與FFR之間均具有顯著相關(guān)性（VE：ρ=?0.301，P<0.001；DS%：ρ=?0.254，P<0.001）。

2.3 目測評估及QCA參數(shù)用于診斷功能性缺血的價(jià)值VE與QCA各參數(shù)診斷功能性缺血的ROC分析見圖1所示，各參數(shù)的最佳診斷閾值分別為VE（>40%）、QCA-DS%（>48%）、AS%（>73%）、MLD（≤1.66 mm）、LL（>13.53 mm）及LL/MLD4（>2.42 mm-3）。VE的AUC為0.711，顯著性高于QCADS%、AS%以及LL（P均<0.05），但與MLD及LL/MLD4有可比性。而相比于QCA-DS%、MLD及LL/MLD4指標(biāo)均表現(xiàn)出對于功能性缺血更優(yōu)的區(qū)分度（P均<0.05）。VE及LL/MLD4聯(lián)用的Logistic方程對于功能性缺血具有較好的診斷效能，AUC為0.738(95%CI0.675～0.800,P<0.001)，且高于單用VE時(shí)的AUC(P=0.01)。

圖1 目測及定量參數(shù)預(yù)測功能性缺血的受試者工作特征（ROC）曲線Fig.1 The receiver-operating characteristic(ROC)curves of visual estimation and quantitative parameters in predicting functional ischemia

VE與QCA各參數(shù)對于功能性缺血的診斷效能見表3所示。VE的敏感度顯著高于QCA-DS%及AS%（P均<0.001），而其與MLD、LL及LL/MLD4相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相比之下，VE的特異度則顯著低于QCA-DS%、AS%及LL/MLD4（P均<0.001），而與MLD、LL相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與MLD和LL相比，兩者結(jié)合衍生的泊肅葉方程指數(shù)LL/MLD4表現(xiàn)了較高的特異度（P均<0.001），而敏感度沒有隨之下降（P均>0.05）。

表3 目測評估與定量參數(shù)及其并聯(lián)試驗(yàn)對于功能性缺血的診斷價(jià)值T ab.3 Diagnostic performance of VE,QCA and parallel test(VE+LL/MLD 4)for detecting functional ischemia

相比于單用LL/MLD4，本研究中VE與LL/MLD4聯(lián)合的并聯(lián)試驗(yàn)?zāi)軌蝾~外識別20處具有功能性缺血的病變，敏感度由63.6%上升至89.6%（P<0.001）。此外，該并聯(lián)試驗(yàn)的敏感度顯著優(yōu)于其他單獨(dú)的指標(biāo)（P均<0.05）。盡管特異度隨之有所下降，總的來說，利用該并聯(lián)試驗(yàn)進(jìn)行危險(xiǎn)分層，識別出142處陰性病變（陰性預(yù)測值94.4%）可以推遲進(jìn)行侵入性FFR測定，而248處陽性病變則需要進(jìn)一步的血流動(dòng)力學(xué)檢查確認(rèn)。

3 討 論

本研究旨在探索VE、QCA以及二者聯(lián)合對于診斷FFR陽性病變的價(jià)值：①VE與LL/MLD4聯(lián)合的并聯(lián)試驗(yàn)?zāi)軌虮葐畏N指標(biāo)提供更高的敏感度，從而優(yōu)化功能性缺血（FFR≤0.80）病變的篩查；②MLD及泊肅葉方程指數(shù)LL/MLD4對于功能性缺血的診斷效能高于傳統(tǒng)的QCA-DS%；③VE對于功能性缺血的診斷效能高于QCA-DS%，但與MLD及LL/MLD4無明顯差異。在臨床實(shí)踐中術(shù)者常通過肉眼評估造影狹窄，這可能給臨床決策帶來不確定性。有研究表明，在DS%<50%的病變中VE低估狹窄的嚴(yán)重程度，在DS%≥50%的病變中VE則會有所高估[10]，符合本研究在較輕微病變所觀察到的結(jié)果。此外，解剖學(xué)與生理學(xué)的不匹配現(xiàn)象在此前研究中也較為常見[11-12]，單用影像學(xué)已不足以評估狹窄的嚴(yán)重程度，功能學(xué)應(yīng)是診斷決策中考慮的重點(diǎn)[13]。目前，F(xiàn)FR的使用還面臨著諸多限制，主要是由于額外的費(fèi)用以及血管擴(kuò)張所誘導(dǎo)的不適[14-15]。因此，本研究旨在評估VE及QCA的診斷價(jià)值并建立一套基于造影的篩選流程，從而更好地對患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，優(yōu)化FFR檢查的選擇人群，減少不必要的開支。本研究發(fā)現(xiàn)，VE相較于QCA對于診斷功能性缺血病變有更好的區(qū)分度，這與ADJEDJ等[16]研究結(jié)果一致。這一現(xiàn)象可能是人為考慮了其他與FFR相關(guān)但QCA無法體現(xiàn)的因素所致，如病變位置、分叉、鈣化及扭曲等。

本研究發(fā)現(xiàn)，MLD相較于QCA-DS%能夠更好地反映狹窄的生理學(xué)嚴(yán)重程度，而這一現(xiàn)象在冠脈電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像（coronary computed tomography angiography,CCTA）中也存在[17]。另一項(xiàng)QCA參數(shù)LL只有較弱的診斷效能（AUC=0.612），但其與MLD所組成的泊肅葉方程指數(shù)LL/MLD4擁有比二者均高的特異度。盡管稍弱于CCTA來源的LL/MLD4[18]，侵入性冠脈造影來源的LL/MLD4仍能提供較好的區(qū)分度以供診斷功能性缺血。在本研究人群中該指數(shù)的診斷閾值為2.42 mm-3，稍低于此前研究[19-20]，也獲得了較高的敏感度（63.6%）和特異度（72.2%）。與此前報(bào)道相比，診斷效能和閾值的差別可能來自于不同的納入標(biāo)準(zhǔn)、造影方法以及樣本量等差異。

基于上述結(jié)果，本研究考慮將LL/MLD4與VE聯(lián)合組成并聯(lián)試驗(yàn)，從而為臨床提供一套較為簡單的功能性缺血篩選方法。該方法的2項(xiàng)主要指標(biāo)VE與LL/MLD4在此前以及本研究中已被證實(shí)對于FFR陽性病變具有較好的診斷準(zhǔn)確性[16,21]。在該并聯(lián)試驗(yàn)中，2項(xiàng)指數(shù)任意一項(xiàng)陽性（VE>40%或LL/MLD4>2.42 mm-3）則被視為陽性結(jié)果，需要進(jìn)一步的FFR檢查確認(rèn)是否存在血流動(dòng)力學(xué)顯著性。另一方面，2項(xiàng)指數(shù)均為陰性（VE<40%或LL/MLD4≤2.42 mm-3）被視為陰性結(jié)果，暫時(shí)可不進(jìn)行FFR檢查。定量的LL/MLD4一定程度上能夠平衡VE的異質(zhì)性，而VE所具有的相對性狹窄百分比能夠彌補(bǔ)LL/MLD4對于評估不同血管直徑的缺陷。當(dāng)評估較大直徑的血管節(jié)段時(shí)，即使DS%較高，MLD可能還處于正常范圍，可能導(dǎo)致LL/MLD4低估了狹窄的嚴(yán)重程度。該并聯(lián)試驗(yàn)的目的主要是為了增加敏感度及陰性預(yù)測值，盡管這會造成一定程度的特異度下降。在該臨床場景中所需要的是較高的敏感度，盡可能地發(fā)現(xiàn)存在功能性缺血的病變，并進(jìn)行早期干預(yù)從而改善預(yù)后[22]。此外，由于還需后期的FFR確認(rèn)，該試驗(yàn)所造成的假陽性結(jié)果并不會造成過度診療。診斷試驗(yàn)的臨床價(jià)值應(yīng)隨不同的場景而決定，敏感度和特異度并不是同等重要[23]，如急診室篩選胸痛患者時(shí)需要極高的敏感度，避免假陰性結(jié)果，此時(shí)即使特異度極低也是可以接受的[24]。本并聯(lián)試驗(yàn)所實(shí)現(xiàn)的高陰性預(yù)測值，意味著陰性結(jié)果中真陰性占比為94.4%，能夠有效識別缺血低危病變，減少不必要的FFR檢查以及與其相關(guān)的并發(fā)癥，優(yōu)化醫(yī)療資源的使用。

本研究作為一項(xiàng)單中心、回顧性分析，可能存在納入性偏倚。研究人群中的功能性缺血比例較低，可能是嚴(yán)重病變直接進(jìn)行血運(yùn)重建所致?？紤]到同一血管上的串聯(lián)病變對血流存在的相互影響，本研究排除了串聯(lián)病變，因此結(jié)果的普適性可能受到影響。該方法的計(jì)算過程稍顯復(fù)雜，距離臨床應(yīng)用還存在一定的距離，但未來隨著人工智能算法的進(jìn)步，該方法將有望被整合進(jìn)自動(dòng)計(jì)算模塊當(dāng)中，可有效幫助無法開展FFR測定的中心對患者進(jìn)行功能學(xué)篩查。作為一項(xiàng)基于造影的方法，該聯(lián)合試驗(yàn)局限于造影劑充盈的管腔，而并不能如腔內(nèi)影像一樣測量斑塊的負(fù)荷和形態(tài)，對于復(fù)雜病變?nèi)绶植?、?yán)重扭曲及重疊血管時(shí)會具有一定的局限性。

綜上所述，聯(lián)合VE及LL/MLD4能夠有效識別缺血低危的冠脈病變并避免不必要的侵入性FFR檢查。該并聯(lián)試驗(yàn)有望成為一項(xiàng)簡單易用的篩選策略，改善對患者的危險(xiǎn)分層，從而優(yōu)化利用有限的醫(yī)療資源。未來該篩選策略應(yīng)用前仍需大型前瞻性研究進(jìn)行外部驗(yàn)證，減少可能存在的偏倚。