馬曉瑞，李紅霞，馬 利

（1.西安交通大學第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，陜西西安 710061；2.西安市第九醫(yī)院全科醫(yī)學科，陜西西安 710054）

藥物性肝損傷（drug-induced liver injury,DILI）是指藥物在治療過程中，因藥品本身機體代謝產(chǎn)物引起的肝臟毒性反應或機體對藥物及其代謝產(chǎn)物發(fā)生過敏反應所導致的肝臟毒性反應，也稱為藥物中毒性肝炎。一般分為可預測型的固有型肝損害和不可預測型的特異型肝損害兩類。一直以來，DILI作為一種臨床治療中需要時刻面對的問題，備受人們的關注。有流行病學研究顯示，DILI的年發(fā)病率為每十萬居民中有14～19例，占整個藥物不良反應的10%～15%，死亡病例數(shù)已達世界第5位[1-3]。有文獻報道，DILI已經(jīng)成為急性肝衰竭的常見死亡原因，約占60%[4-5]，DILI已是全球死亡原因的主要原因之一。由于中藥引起的DILI在世界各地尤其在我國非常多見[6-7]。因為DILI的發(fā)病機制復雜，發(fā)病原因多樣[8-11]，缺乏特異性的診斷方法，因此減少對其的誤診及漏診就顯得非常重要。本研究通過收集西安交通大學第一附屬醫(yī)院近3年來收治的348例DILI患者的臨床資料進行回顧性研究，擬對其臨床表現(xiàn)特點、分型、引起肝損害的藥物類別、治療及預后情況進行分析，以期對臨床的診斷、治療和預防有所指導。

1 對象和方法

1.1 研究對象2015年01月至2017年12月西安交通大學第一附屬醫(yī)院住院患者中診斷為藥物性肝損害。參照國際共識標準意見的因果關系評價表（RUCAM）量化系統(tǒng)進行評分[12-13]，RUCAM評分≥6分時考慮DILI[12]。排除病毒性肝?。仔透窝住⒁倚透窝?、丙型肝炎、丁型肝炎、戊型肝炎）、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝性肝病、自身免疫性肝病、膽汁淤積性肝病、遺傳代謝性肝病；此外，還應排除感染、中毒、心力衰竭、低血壓或休克、血管閉塞及肺功能不全等引起的全身組織器官缺氧性損傷[14]。

1.2 研究方法采用回顧性分析方法，通過計算機檢索和手工檢索查閱病歷，記錄用藥史、臨床表現(xiàn)、年齡、性別、實驗室檢查、治療用藥及預后等。年齡大于等于60歲為老年組，小于60歲為中青年組。

1.3 診斷分型參照醫(yī)學科學國際組織委員會（CIOMS）分型標準對藥物性肝損害進行分型，共分為3型[15]。①肝細胞損傷型：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine aminotransferase,ALT）升高>3×ULN且R≥5；②膽汁淤積型：堿性磷酸酶（alkaline phosphatase,ALP）升高>2×ULN且R≤2；③混合型：ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，且2

1.4 療效評定標準①治愈：臨床癥狀、體征完全消失或明顯改善，膽紅素、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、γ-谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶等肝功能指標降至正常上限的2倍以內(nèi)；②好轉(zhuǎn)：臨床癥狀好轉(zhuǎn)，肝功能等指標較前有所恢復，但仍超過正常指標的2倍；③未愈：癥狀體征無改善，肝功能指標均無明顯改善，病情加重；④死亡?？傆行?（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學處理采用SPSS 18.0對數(shù)據(jù)進行處理。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示；計數(shù)資料用率或構成比表示，采用χ2檢驗。3組資料之間的比較若符合正態(tài)方差齊，則采用方差分析，若不符合正態(tài)方差齊，則3組之間的比較采用秩和檢驗?；颊哳A后因素預后的影響因素分析，采用二分類Logistic回歸分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 DILI患者一般情況及基礎疾病情況老年組患者的平均年齡（68.15±7.20）歲，其中男性42人，女性54人，男女比例0.78∶1；中青年組患者平均年齡（41.58±11.31）歲，男性100人，女性152人，男女比例0.665∶1。在96例老年患者中，排名前3位的是心腦血管疾病34例（35.4%）、消化系統(tǒng)疾病28例（29.2%）、糖尿病及代謝疾病16例（16.7%）；在252例中青年患者中，排名前3位的是消化系統(tǒng)疾病74例（29.4%）、呼吸系統(tǒng)疾病與心腦血管疾病均為24例（9.5%）。心腦血管疾病、糖尿病及代謝疾病、泌尿系統(tǒng)疾病在老年組與中青年組間有統(tǒng)計學差異（表1）。

表1 DILI患者的基礎疾病情況Tab.1 Underlying diseases of patients with DILI [n（%）]

2.2 引起DILI的藥物在老年組患者中，引起DILI的前3位藥物依次為中藥48例（50.0%）、抗生素10例（10.4%）、降脂藥8例（8.3%）；在中青年組患者中，引起DILI的前3位的藥物依次為中藥120例（47.6%）、其他31例（12.3%）、抗生素30例（11.9%）。降脂藥、降糖藥、抗結核藥在老年組與中青年組間有統(tǒng)計學差異（表2）。

表2 引起DILI的藥物種類Tab.2 Drugs that cause drug-induced liver injury [n(%)]

2.3 DILI患者的臨床癥狀老年組DILI患者主要表現(xiàn)前3位分別為乏力、惡心、食欲缺乏48例（50.0%），黃疸、皮膚瘙癢42例（43.8%），尿黃31例（32.3%）；中青年組DILI患者主要表現(xiàn)前3位分別為乏力、惡心、食欲缺乏139例（55.2%），黃疸、皮膚瘙癢103例（40.9%），尿黃84例（33.3%）。兩組臨床表現(xiàn)均無統(tǒng)計學差異（表3）。

表3 DILI患者的臨床癥狀Tab.3 Clinical symptoms of patients with DILI [n(%)]

2.4 DILI患者的肝細胞損傷各分類情況及與肝功關系ALT在DILI患者3種肝細胞損傷分類中，有統(tǒng)計學差異（P<0.001）；經(jīng)兩兩比較分析，肝細胞型（705.09±466.05）高于混合型（263.26±200.69）及膽汁淤積型（90.53±72.95），混合型高于膽汁淤積型。天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate aminotransferase,AST）在DILI患者3種肝細胞損傷分類中，有統(tǒng)計學差異（P<0.001）；經(jīng)兩兩比較分析，肝細胞型（447.24±336.64）高于混合型（220.86±229.59）及膽汁淤積型（85.37±84.22），混合型高于膽汁淤積型。ALP在DILI患者3種肝細胞損傷分類中，有統(tǒng)計學差異（P<0.001）；經(jīng)兩兩比較分析，肝細胞型（150.69±67.53）低于混合型（218.18±154.11）及膽汁 淤 積 型（265.31±319.26）。白 蛋 白（albumin,ALB）在DILI患者3種肝細胞損傷分類中，有統(tǒng)計學差異（P<0.001）；經(jīng)兩兩比較分析，肝細胞型（38.71±5.46）高于膽汁淤積型（36.48±6.73）。結果見表4。

表4 DILI患者的肝細胞損傷不同分類與肝功的關系Tab.4 Classification of DILIand its relationship with liver functions （±s）

表4 DILI患者的肝細胞損傷不同分類與肝功的關系Tab.4 Classification of DILIand its relationship with liver functions （±s）

與肝細胞型比較，*P<0.05；與混合型比較，#P<0.05。

肝功指標ALT AST ALP rGGT T BA T BIL DBIL ALB TP AFP肝細胞型（n=185）705.09±466.05 447.24±336.64 150.69±67.53 240.58±284.68 100.85±101.35 108.03±108.84 84.29±93.81 38.71±5.46 66.63±9.45 16.57±44.31混合型（n=79）263.26±200.69*220.86±229.59*218.18±154.11*300.02±400.79 74.94±28.18 112.66±145.67 86.47±115.18 38.35±5.40 16.13±8.80 9.48±13.98膽汁淤積型（n=82）90.53±72.95*#85.37±84.22*#265.31±319.26*284.89±350.59 95.33±127.87 105.96±111.73 84.22±95.15 36.48±6.73*64.66±8.98 30.31±79.46 F/秩和檢驗211.426 137.091 27.964 3.554 2.729 0.739 0.624 6.057 1.599 3.577 P<0.001<0.001<0.001 0.169 0.255 0.691 0.732 0.039 0.111 0.167

2.5 DILI患者的預后的影響因素患者預后的影響因素分析，采用二分類Logistic回歸分析。分析DILI患者的預后與性別、年齡、住院時間、基礎疾病、用藥情況、肝功、DILI分類之間的關系。結果發(fā)現(xiàn)，年齡、住院時間、AST及免疫抑制劑與DILI患者的預后存在統(tǒng)計學相關；年齡（OR=0.977）、住院時間（OR=0.947）、免疫抑制劑（OR=0.073）均是DILI患者的預后的保護因素，而AST（OR=1.001）是DILI患者的預后的危險因素（表5）。

表5 DILI患者預后與年齡、住院時間、AST及免疫抑制劑間的關系Tab.5 Relationship of prognosis of DILI with age,length of hospital stay,AST and immunosuppressive agents

3 討 論

肝臟是機體物質(zhì)代謝的中心器官，擔負重要而復雜的生理功能，包括膽汁的分泌，脂肪、糖類、蛋白質(zhì)的代謝和儲存，以及凝血因子的合成及體內(nèi)解毒等。實驗室檢查總膽紅素（total bilirubin,TBiL）、ALP、ALB、凝血酶原活動度（prothrombin activity,PTA）水平均可從不同層面反應肝損傷壞死的嚴重程度[16]。藥物誘導肝損傷的機制尚不明確，可能與藥物代謝異常、藥物介導的免疫損傷以及個體肝藥酶的遺傳多態(tài)性有關[15-17]。

老年組中排名前3位的基礎疾病分別是心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病、糖尿病及代謝疾病，中青年患者中排名前3的是消化系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)疾病與心腦血管疾病。這與相關文獻報道基本一致[18]。

在本研究引起肝損傷的藥物中，無論是老年組還是中青年組，各種中藥制劑所占的比例最大，分比為50.0%和47.6%，同時中藥在兩組間無統(tǒng)計學差異。王建清等[19]研究也發(fā)現(xiàn)，中藥是導致DILI的首要因素，其次是抗感染藥和解熱鎮(zhèn)痛藥，其他學者也有類似發(fā)現(xiàn)[20]。隨著近幾年來國家對中醫(yī)藥事業(yè)的大力推廣，中藥在我國臨床患者的治療中得到了廣泛應用，人群普遍認為中藥是最安全的，但事實證明，人們在接受其有效性和安全性的同時，往往忽視了它的毒性。近年來，由中藥引起DILI的報道層出不窮。有研究發(fā)現(xiàn)，中藥的肝損害與細胞色素p450酶系的生物活性、免疫功能異常反應、脂質(zhì)過氧化、肝細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)及細胞凋亡等均有關[21-22]。本研究的病例中引起肝損害的有益氣補骨丸、何首烏、三七粉、當歸、熟地、降脂通脈膠囊、苦瓜養(yǎng)宜素、季德勝蛇藥片、何濟公、香菜根水等。何首烏是傳統(tǒng)中藥，可以養(yǎng)血益肝，固精益腎，健筋骨，烏髯發(fā)，為滋補良藥。有研究表明，長期攝入何首烏，可致動物體液免疫增強，肝微粒體CYP450含量增加，肝細胞色素P4502E1(CYP2E1)的mRNA表達受抑，CYP2E1活性降低可導致有毒物質(zhì)在體內(nèi)不能及時清除，誘發(fā)肝損傷[23]。三七屬于菊科植物，又名菊三七，有活血化淤等功效，民間常用于治療跌打損傷、淤血腫痛等。其含有雙稠吡咯物堿，能使肝細胞RNA酶活性下降，RNA、DNA的合成能力下降，細胞不能完成有絲分裂，從而形成多核巨細胞；RNA合成減少、DNA橫向斷裂可導致肝細胞壞死[24]。還有更多不明具體成分的中藥，甚至有些中成藥中包含了西藥被禁用的化學制劑，可以加大治療作用，但在說明書中未注明，誤導患者服用等，老年患者應慎用[25]。降脂藥、降糖藥、抗結核藥在老年組與中青年組間有統(tǒng)計學差異，這可能是由于兩者的基礎疾病不同而產(chǎn)生的用藥差異導致。

無論是老年組還是中青年組，其DILI癥狀前3位分別均為乏力、惡心、食欲缺乏，黃疸、皮膚瘙癢及尿黃，同時所有癥狀在兩組間無統(tǒng)計學差異。與相關文獻報道基本一致[26]。

在DILI患者中，肝細胞型最為常見，構成比為53.3%，其次是膽汁淤積型（23.7%）和混合型（22.8%），與羊琦等[27]研究結果基本一致。同時ALT、AST、ALP、ALB表達水平在3種分型中存在統(tǒng)計學差異，這與高秀等[20]研究結果基本一致，表明肝細胞型主要以肝實質(zhì)細胞損傷為主，膽汁淤積型主要以膽汁排出障礙為主[28]。

通過對DILI患者預后的影響因素分析，結果發(fā)現(xiàn)，年齡、住院時間、免疫抑制劑是DILI患者的預后的保護因素，而AST是DILI患者的預后的危險因素。江鎮(zhèn)州等[29]研究發(fā)現(xiàn)，年齡在40歲以上患者占DILI患者總數(shù)的61.8%，主要考慮老年人的身體功能減弱，藥物代謝能力下降，極易發(fā)生肝損害。同時對于服用潛在肝損傷藥物，需嚴密監(jiān)視ALT/AST/TBIL/ALP/凝血功能等指標，警惕DILI發(fā)生的可能性。住院時間作為保護因素，可能是因為住院天數(shù)短者，其可能癥狀較輕，故其預后較好。免疫抑制劑作為影響預后的保護因素，可能與其減弱了肝細胞內(nèi)部的免疫反應，較好地保護了肝細胞有關。

本研究通過明確藥物性肝損害的發(fā)病機制、臨床診斷、引起肝損害的常見藥物及預后影響因素等，不僅能夠提高臨床中對藥物性肝損害的診斷和治療，還可以引起臨床醫(yī)師對藥物性肝損害的重視，并盡可能做到預防藥物性肝損害的發(fā)生。