張 春，林 婷，郭利濤，李 丹，李 碩，王 錚，石秦東，樊 林，劉 昌

（西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.外科ICU；2.重癥醫(yī)學(xué)科；3.呼吸內(nèi)科；4.胸外科；5.普通外科，陜西西安 710061）

新型冠狀病毒肺炎（COIVD-19）疫情已成為當(dāng)前全球關(guān)注的最為重要的突發(fā)公共衛(wèi)生事件[1-4]。2020年2月，中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布了中國大陸最大規(guī)模的COVID-19病例系列顯示60歲以上死亡病例占總死亡病例的81%（60～70歲死亡率30.2%，70～80歲死亡率30.5%，80歲以上死亡率20.3%），同時有合并癥患者病死率較高（心血管疾病10.5%）[5]。因此，老年患者成為病毒感染后致死的主要人群。目前專門針對老年COVID-19病例的臨床特點及轉(zhuǎn)歸分析的相關(guān)研究較少。因此,本研究通過回顧性分析30例COVID-19老年患者的人口資料、流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、影像學(xué)資料及治療轉(zhuǎn)歸，以期對老年患者的救治提供寶貴的經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1 研究對象選擇2020年2月9日至2020年3月15日西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院援鄂抗疫國家醫(yī)療隊整建制接收救治的武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院重癥病區(qū)COVID-19老年患者。本研究遵守赫爾辛基宣言，經(jīng)醫(yī)院倫理審查委員會審核，并批準予以豁免患者知情同意。患者納入標準：年齡≥60歲，符合國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（第五版）》確診標準[6]，其中臨床分型包括輕型（臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見肺炎表現(xiàn)、普通型（具有發(fā)熱、呼吸道癥狀，影像學(xué)可見肺炎表現(xiàn)）、重型（符合下列任何一條，呼吸窘迫，呼吸頻率（RR）≥30次/分；靜息狀態(tài)下指氧飽和度≤93%，動脈氧分壓/吸氧濃度≤300 mmHg）、危重型（符合以下情況之一者，出現(xiàn)呼吸衰竭，且需機械通氣；出現(xiàn)休克；合并其他臟器功能衰竭需ICU監(jiān)護治療）。

1.2 方法回顧性分析納入患者的性別、年齡、基礎(chǔ)疾病史等人口資料，是否暴露華南海鮮市場等流行病學(xué)史，發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等臨床表現(xiàn)，實驗室檢查、影像學(xué)資料以及治療情況、并發(fā)癥發(fā)生及最終轉(zhuǎn)歸情況。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。呈正態(tài)分布的計量資料以±s表示，計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示；在預(yù)后分析中，采用Kaplan-Meier法計算28 d累積生存率。

2 結(jié) 果

2.1 患者人口資料共計納入30例患者，其中男性18例，女性12例，年齡60～85歲，平均（71.1±14.4）歲，均為武漢患者，無華南海鮮市場暴露史；基礎(chǔ)疾病包括心腦血管疾病23例，慢性肺臟疾病3例，消化系統(tǒng)疾病2例，糖尿病3例，慢性腎臟病1例；22例住院前口服藥物治療。

2.2 臨床表現(xiàn)首發(fā)癥狀發(fā)熱24例（80%），其次為咳嗽18例（60%），呼吸困難3例（10%）；首發(fā)癥狀至入院時間平均為（15.0±7.7）d；體溫峰值（37.5～39.3）℃，平均（38.4±0.6）℃；臨床分型為普通型1例（3%），重型26例（87%），危重型3例（10%）。

2.3 實驗室檢查結(jié)果入院全血白細胞計數(shù)基本正常，淋巴細胞計數(shù)顯著低于正常水平；D-二聚體水平顯著升高；血清乳酸脫氫酶（LDH）升高，白蛋白輕度降低，C-反應(yīng)蛋白及血沉輕度升高（表1）。

表1 COVID-19老年患者的實驗室檢查情況T ab.1 Laboratory results of the elderly patients w ith COVID-19

2.4 影像學(xué)特征影像學(xué)顯示病變范圍以雙肺病變?yōu)橹鳎环植贾饕獮殡p肺下葉外帶；30例特征表現(xiàn)均為磨玻璃樣陰影，5例同時存在胸腔積液，3例存在實變；住院期間CT檢查次數(shù)平均為（3.5±1.3）次（圖1、圖2，表2）。

表2 老年COVID-19患者的影像學(xué)特點Tab.2 Imaging features of the elderly patients with COVID-19

圖1 COVID-19患者胸部X線的雙肺彌漫性滲出表現(xiàn)Fig.1 Chest X-ray findings of the COVID-19 patients

圖2 COVID-19老年患者的胸部CT表現(xiàn)Fig.2 Chest CT findings of COVID-19 patients

2.5 病毒檢測情況30例（100%）均為病毒檢測鼻咽拭子核酸陽性，6例（20%）糞便核酸檢測陽性，1例（3%）鼻咽拭子核酸陽性同時肺泡灌洗液核酸陰性，血清病毒IgG抗體、IgM抗體水平增高（表3）

表3 老年COVID-19患者的病毒檢測情況Tab.3 Virus tests in the elderly patients with COVID-19

2.6 治療方案根據(jù)《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》第五版首先進行氧療支持，除常規(guī)氧療方式外，5例接受無創(chuàng)機械通氣，2例接受有創(chuàng)機械通氣；同時根據(jù)國家診療方案選擇抗病毒藥物，29例接受阿比朵爾（200 mg，tid），5例接受利巴韋林（500 mg，bid），9例接受短療程糖皮質(zhì)激素（甲潑尼龍0.5～1 mg/（kg·d），總量40～80 mg，療程3～5 d）治療，5例接受靜脈用丙種球蛋白（IVIG）（10～20 g/d，療程5～7 d）治療，2例接受CRRT治療，1例接受ECMO治療（表4）。

表4 老年COVID-19患者的治療情況Tab.4 Treatment of the elderly patients with COVID-19

2.7 并發(fā)癥的發(fā)生情況5例并發(fā)ARDS，其中2例輕度（無創(chuàng)機械通氣后好轉(zhuǎn)），3例中-重度（有創(chuàng)機械通氣，1例行ECMO治療）；5例并發(fā)急性腎損傷（acute kidney injury,AKI），按照2012年改善全世界腎臟疾病預(yù)后組織（KDIGO）分期指南[7]，其中Ⅰ期4例（優(yōu)化治療后好轉(zhuǎn)），Ⅲ期1例（接受CRRT治療）；3例并發(fā)心臟損傷（心電圖及心肌酶檢測）；2例發(fā)生循環(huán)衰竭（均死亡）；2例繼發(fā)二重感染（1例血培養(yǎng)耐碳青霉烯鮑曼不動桿菌及痰培養(yǎng)白色念珠菌，1例尿及痰培養(yǎng)耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌）；3例出現(xiàn)凝血功能紊亂；3例出現(xiàn)消化道出血（表5）。

2.8 轉(zhuǎn)歸情況危重型3例中2例死亡，1例存活；重型26例中25例經(jīng)治療后轉(zhuǎn)普通型/輕型，1例重型進展為危重型，共計15例患者治愈出院，平均住院時間（22.9±8.1）d，病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間平均為（12.4±5.6）d，CT病變吸收時間平均為（16.9±5.8）d；住院期間共計3例死亡（1例住院16 d因重度ARDS死亡，2例因并發(fā)MODS分別于住院第19天、第53天死亡，28 d死亡率為6.7%（表6、圖3）。

表6 老年COVID-19患者的轉(zhuǎn)歸情況Tab.6 Outcome in the elderly patients with COVID-19

圖3 COVID-19老年患者住院28d的生存分析Fig.3 28-day survival of the elderly patients with COVID-19

3 討 論

本研究對30例COVID-19老年患者進行了回顧性分析發(fā)現(xiàn),臨床以重型為主，首發(fā)癥狀仍以發(fā)熱咳嗽為主，患者自出現(xiàn)癥狀至入院接受治療平均時間在2周以上，造成入院時免疫功能普遍低下，病變以雙肺為主，同時病毒核酸轉(zhuǎn)陰及影像學(xué)改善時間較長，存在重型轉(zhuǎn)為危重型可能，且危重型患者病死率較高，需引起臨床醫(yī)生的重點重視。

本研究COVID-19患者中，60%為男性，這與既往研究結(jié)果基本一致[8-9]。具體原因可能與遺傳、基礎(chǔ)免疫以及激素水平等有關(guān)。TAKEHIRO等[10]通過分析不同性別患者的病毒載量、感染后抗體滴度、血漿細胞因子以及血細胞表型，發(fā)現(xiàn)與男性和女性的基礎(chǔ)先天免疫基礎(chǔ)存在差異有關(guān)，男性先天體內(nèi)存在較高水平的IL-8和IL-18促炎細胞因子水平，這與疾病進展密切相關(guān)；女性先天存在更為強勁的T細胞活化能力，而男性則明顯不同，T細胞的活化能力與年齡增長呈負相關(guān)，這明顯不利于病毒清除。MOHAMED等[11]研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV 2病毒刺突蛋白通過TMPRSS2進入宿主細胞，而雄激素受體是TMPRSS2的轉(zhuǎn)錄啟動子，可以促進SARS-CoV 2的進入，因此，雄激素敏感性可能是決定COVID-19疾病嚴重程度的關(guān)鍵因素。此外，本研究中77%患者具有心腦血管疾病病史，且死亡的3例患者均存在高血壓、冠心病等病史。研究證實合并基礎(chǔ)心腦血管疾病史的患者感染后病死率更高，這與SARS-CoV 2入侵宿主機體后直接攻擊心血管系統(tǒng)有關(guān)，這類患者的心肌損傷標志物水平更高[8]。因此，合并心腦血管疾病的高齡男性患者是臨床醫(yī)師需密切關(guān)注的重點人群。

既往多個研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)熱咳嗽是COVID-19患者最主要的首發(fā)癥狀[4,8-9]。本研究也證實90%患者存在發(fā)熱咳嗽，且多為中度發(fā)熱（38.1℃～39℃），而咽喉疼痛咳痰等上呼吸道體征較少見，這可能與病毒主要損傷下呼吸道為主。因此，老年患者早期出現(xiàn)發(fā)熱咳嗽等癥狀應(yīng)高度警惕。此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，70%患者入院前自行口服藥物治療，但效果欠佳，首次出現(xiàn)癥狀至入院長達（15.03±7.65）d，住院時常已進展為重型，這提示老年患者早期出現(xiàn)發(fā)熱后應(yīng)盡快到定點醫(yī)院住院接受規(guī)范化的系統(tǒng)治療。

實驗室檢查結(jié)果顯示，老年患者淋巴細胞顯著降低（<1.0×109/L），降低程度也稍高于既往研究[12]。分析認為這與老年患者基礎(chǔ)疾病多、免疫功能低下、接受規(guī)范化治療時間較晚導(dǎo)致病毒顆粒的靶向侵襲持續(xù)損傷破壞有關(guān)，因此淋巴細胞減少程度也在一定程度上反映了新冠病毒感染的嚴重程度。此外，血清乳酸脫氫酶水平顯著升高，這與既往研究一致[8-9]；D-二聚體的顯著升高在老年患者中尤為突出，本研究中其全血平均水平高于正常上限約7倍，這與高齡患者多個基礎(chǔ)疾病引起血流速度普遍減慢、血液高凝狀態(tài)以及新冠病毒可能誘發(fā)血管內(nèi)膜損傷等多個因素有關(guān)。因此，血栓形成及栓塞的風(fēng)險顯著升高，臨床醫(yī)師需高度警惕，早期的抗凝治療尤為關(guān)鍵。

既往研究證實，COVID-19患者胸部CT早期多表現(xiàn)為單肺胸膜下斑片影及間質(zhì)改變?yōu)橹鳎苑瓮鈳黠@，隨著時間推移逐漸出現(xiàn)雙肺、多發(fā)、磨玻璃影比例增加、伴或不伴實變等表現(xiàn)[13-14]。本研究中患者入院均已發(fā)病3周左右，多表現(xiàn)為雙肺病變，這與既往的研究結(jié)果相一致。此外，本研究中患者CT病變明顯吸收時間為（16.9±5.8）d，提示老年患者的影像學(xué)改善時間普遍較長，病毒清除較慢，動態(tài)CT檢查可間接判斷病情的危重程度。

病毒核酸檢測是COVID-19患者診斷及轉(zhuǎn)歸判斷的重要手段。本研究發(fā)現(xiàn)糞便核酸檢測陽性6例（20%），同時鼻咽拭子核酸檢查亦為陽性。既往研究也發(fā)現(xiàn)糞便中核酸陽性病例[12]，但尚無證據(jù)表明存在消化道傳播可能，但老年患者仍需高度警惕潛在消化道傳播可能，應(yīng)注意糞便對環(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播，而防護口罩及手衛(wèi)生在預(yù)防感染中至關(guān)重要。同時，本研究發(fā)現(xiàn)1例鼻咽拭子核酸檢測陽性同時肺泡灌洗液核酸檢測陰性，支氣管鏡下未見明顯分泌物，這可能與病變集中在下呼吸道有關(guān)，同時灌洗液的檢出率也存在假陰性可能。此外，有研究證實血清新冠病毒特異性抗體IgG和IgM可作為新冠感染的有效篩查指標，國家診療規(guī)范中提及新冠病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3～5 d后出現(xiàn)陽性，IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期增高4倍及以上[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)，血清病毒IgG抗體水平平均為（157.5±29.2）AU/mL，顯著高于血清IgM抗體水平(69.0±148.7)AU/mL，2例患者IgM均為陰性，提示感染處于中-后期可能；同時觀察8例患者的IgG和IgM動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)IgG逐漸升高，IgM逐漸降低，提示患者可能逐步痊愈，這與臨床改善也一致，但需要進一步大樣本研究證實。

ARDS是COVID-19患者最主要的并發(fā)癥，尸檢病理已證實肺臟的病理損傷特點與急性ARDS相一致[18]，有研究證實老年（大于65歲）男性患者更容易并發(fā)ARDS[8]。本研究發(fā)現(xiàn)5例患者并發(fā)ARDS，2例為輕度ARDS，3例進展為中-重度ARDS，這與病毒在基礎(chǔ)免疫力低下的老年患者中介導(dǎo)的持續(xù)免疫損傷有關(guān)。同時在無創(chuàng)機械通氣過程中，需要關(guān)注患者耐受程度及效果，如短時間內(nèi)無法改善低氧血癥，則需迅速調(diào)整為有創(chuàng)機械通氣[19]。本研究中2例患者均為初始接受無創(chuàng)機械通氣，但48 h內(nèi)無顯著改善，快速進行有創(chuàng)機械通氣。研究發(fā)現(xiàn)，AKI總體發(fā)生率約0.5%～7.1%，總體低于SARS和MERS[8-9,20]。而本研究中5例發(fā)生AKI，發(fā)生率為16.7%，顯著高于既往研究[21]。這與老年患者的AKI高危因素較多有關(guān)，同時AKI分期以Ⅰ期為主，經(jīng)過優(yōu)化血流動力學(xué)、精準液體管理以及避免腎毒性藥物等治療后均好轉(zhuǎn)，但仍需臨床醫(yī)師高度關(guān)注。

截至目前，COVID-19尚無明確的針對性靶向治療藥物，對重型-危重型患者治療以藥物及器官功能支持為最主要的治療方式。糖皮質(zhì)激素治療COVID-19仍存在一定爭議?；谝酝芯堪l(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素對SARS和MERS的病死率無顯著改善，而且可能會導(dǎo)致病毒延遲清除[22-23]。因此，世界衛(wèi)生組織及國家診療方案中均對糖皮質(zhì)激素治療使用提出具體條件，但針對危重或繼發(fā)膿毒癥患者，嚴重的炎癥反應(yīng)及高水平的細胞因子可造成機體持續(xù)損傷，而使用小劑量糖皮質(zhì)激素可有效控制。2020年8月國家發(fā)布了《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版）》[24]，提及對于氧合指標進行性惡化、影像學(xué)進展迅速、機體炎癥反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者，酌情短期內(nèi)（一般建議3～5 d，不超過10 d）使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量相當(dāng)于甲潑尼龍0.5～1 mg/（kg·d），因較大劑量糖皮質(zhì)激素的免疫抑制作用，可能延緩對病毒的清除，需引起注意。本研究中僅9例患者短時間內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素，且劑量0.5～1 mg/（kg·d），而本研究中30例患者的淋巴細胞計數(shù)極低，免疫功能低下，激素使用極為慎重，因此迫切需要高質(zhì)量的臨床研究探究激素對于預(yù)后以及病毒清除的影響。令人欣喜的是，2020年進行的多個臨床研究結(jié)果已陸續(xù)報道，伊朗的一項多中心前瞻性RCT研究發(fā)現(xiàn)，重度COVID-19患者早期短時應(yīng)用甲潑尼龍（250 mg/d，3 d）能夠顯著改善臨床癥狀（94.1%vs.57.1%）和降低死亡率（5.9%vs.42.9%）［25］；美國的一項前瞻性多中心RCT研究發(fā)現(xiàn)，早期短療程甲潑尼龍[0.5～1 mg/（kg·d），3 d]亦可顯著縮短重度COVID-19患者的中位住院時間（5 dvs.8 d）和死亡率（34.9%vs.54.3%）[26]。針對全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素能否降低危重COVID-19患者的28 d死亡率，2020年10月世界衛(wèi)生組織COVID-19治療快速證據(jù)評估工作組[The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies（REACT)Working Group]進行了大規(guī)模的前瞻性薈萃分析研究,最終發(fā)現(xiàn)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可顯著降低28 d全因死亡率[27]。此外，由于丙種球蛋白可通過非特異性抗感染及免疫調(diào)理作用增強機體抗感染能力，廣泛應(yīng)用于既往臨床中，但尚無任何證據(jù)表明丙種球蛋白可用于預(yù)防及治療COVID-19。國家第七版診療方案中提出，僅對于病情進展較快、重型和危重型患者，可采用康復(fù)者恢復(fù)期血漿治療，并未提出使用丙種球蛋白。本研究中僅5例使用，且均為重-危重型，具體作用效果尚不明確，也需進一步研究證實。因此，不建議非重型患者常規(guī)使用丙種球蛋白治療。

ECMO在COVID-19患者救治中的作用尚不清楚，包括中-晚期并發(fā)癥的發(fā)生率、病毒的持久狀態(tài)以及不同亞組患者的受益情況等，國外學(xué)者提出“ECMO is not a therapy to be rushed to the frontline when all resources are stretched in a pandemic”[28]。因此，ECMO治療前進行呼吸體外膜肺存活預(yù)測RESP評估至關(guān)重要，RESP評分越高，提示患者的預(yù)計生存率越高，臨床應(yīng)用需進行臨床風(fēng)險和收益?zhèn)€性化評估。目前尚無高質(zhì)量證據(jù)支持在危重型COVID-19患者早期使用ECMO治療，需進一步臨床觀察和研究，建議根據(jù)病情個性化評估上機時機，同時也應(yīng)充分考慮疫情期間，人力、資源與設(shè)備耗材限制對ECMO實施的客觀影響，避免過度使用。

我國學(xué)者通過回顧性薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，男性疾病程度更嚴重，同時老年人、慢性腎臟疾病、COPD、ICU住院、有創(chuàng)機械通氣、疾病迅速進展、ARDS并發(fā)腦血管疾病、基礎(chǔ)心血管系統(tǒng)疾病是造成預(yù)后不良的獨立危險因素［29］。本研究的30例患者中，男性占60%，死亡3例中2例為男性，且均存在有創(chuàng)機械通氣，治療過程中疾病進展迅速，均存在基礎(chǔ)疾病，這與基礎(chǔ)免疫功能低下，基礎(chǔ)器官功能不全，病毒快速復(fù)制有密切關(guān)系。30例患者的28 d病死率為6.7%，與既往報道的結(jié)果基本一致[4,8-9,13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，病毒核酸轉(zhuǎn)陰主要在住院后2周左右，CT病變吸收在住院3周左右，總住院時間4周左右，顯著高于非老年患者[14,20]，這與老年患者的基礎(chǔ)疾病多，免疫功能低下，病毒清除能力較差有關(guān)。此外，由于老年患者的病毒清除能力弱，住院時間長，需警惕院內(nèi)二重感染，尤其針對危重型患者，長時間機械通氣、留置多根導(dǎo)管（動脈、中心靜脈、尿管、胃管、血液凈化及ECMO治療留置導(dǎo)管）、腸功能損傷、廣譜抗菌藥物的使用等多種危險因素容易誘發(fā)多重耐藥菌感染。本研究中3例繼發(fā)細菌及真菌感染。2例最終培養(yǎng)為多重耐藥腸桿菌（CRE）。

本研究存在如下局限性：第一，病例樣本量較少，僅納入了30例COVID-19老年患者，未完全納入武漢大學(xué)人民醫(yī)院東院所有病區(qū)收治COVID-19老年患者。期待本研究的發(fā)現(xiàn)能促進更大規(guī)模的回顧性研究。第二，選取病例治療時間相對較短，僅包括患者在病區(qū)住院期間的病程特點研究，如欲明晰老年COVID-19患者自發(fā)病至痊愈轉(zhuǎn)歸的整體客觀規(guī)律特征，尚需進行完善的后期隨訪。第三，本研究是一項回顧性研究，數(shù)據(jù)僅能對COVID-19老年患者的臨床特點和結(jié)局進行初步探討，具體機制仍需要進一步的大樣本研究。

總之，老年COVID-19患者一經(jīng)出現(xiàn)癥狀需立即住院治療，同時病毒核酸轉(zhuǎn)陰及影像學(xué)改善時間較長，存在重型轉(zhuǎn)為危重型可能，且危重型患者病死率較高，臨床醫(yī)師應(yīng)更加關(guān)注此類患者的救治。