鄢曉龍，何森，陳曉平

(四川大學(xué)華西醫(yī)院，1.心導(dǎo)管室；2.放射科；3.心內(nèi)科，四川 成都 610041)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy，HCM)以心肌肥厚為特征，常伴有心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)、心力衰竭及血栓栓塞(thrombo-embolism，TE)等并發(fā)癥[1]。其中TE事件可導(dǎo)致HCM患者預(yù)后不良及生存率降低，在HCM患者中，TE事件的年發(fā)病率約為1.0%，高于一般人群[2]。若患者合并心房顫動(dòng)，則TE事件年發(fā)病率更高[3]。

在臨床實(shí)踐中，通常使用風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型輔助臨床決策，從而為患者做出更合理的治療選擇[4]。CHA2DS2-VASc評(píng)分模型主要用于非瓣膜性心房顫動(dòng)患者TE事件的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，預(yù)測(cè)價(jià)值較可靠，已在臨床實(shí)踐中廣泛應(yīng)用[5]。但目前該模型在HCM人群中的研究較少，尤其是對(duì)HCM合并心房顫動(dòng)[6-7]。因此，本研究擬通過(guò)外部驗(yàn)證來(lái)探討CHA2DS2-VASc評(píng)分模型在中國(guó)HCM患者中的作用，特別是針對(duì)整體HCM人群以及HCM非心房顫動(dòng)人群，以期為HCM患者TE事件的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)提供有價(jià)值的數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集了2010年至2015年及2017年、2018年在四川大學(xué)華西醫(yī)院就診的HCM患者病歷資料進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2014年歐洲心臟病學(xué)協(xié)會(huì)指南[8]中的HCM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：(1)成人，左心室舒張末期室壁厚度≥15 mm，或者有明確家族史者左心室舒張末期室壁厚度≥13 mm；(2)心室肌厚度通過(guò)經(jīng)胸心臟彩超確定肥厚。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)使用華法林或肝素者；(2)年齡<18歲；(3)二尖瓣狹窄或既往心臟瓣膜手術(shù)。本研究經(jīng)四川大學(xué)華西醫(yī)院生物醫(yī)學(xué)研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2019-1147)，由于研究的回顧性，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)知情同意豁免；同時(shí)本研究遵循《赫爾辛基宣言》的原則。目前本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心進(jìn)行了注冊(cè)(注冊(cè)號(hào)：2000029352)。共計(jì)納入537例HCM患者，根據(jù)CHA2DS2-VASc評(píng)分模型[9]，研究對(duì)象為非瓣膜性心房顫動(dòng)成年患者。

1.2 隨訪(fǎng)及終點(diǎn)事件

隨訪(fǎng)通過(guò)病歷查詢(xún)及電話(huà)隨訪(fǎng)兩種方式確認(rèn)終點(diǎn)事件。隨訪(fǎng)從首次評(píng)估開(kāi)始，一直到終點(diǎn)事件發(fā)生或死亡或研究擬定的評(píng)估日期(2019年12月31日)，如患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)，則以能夠聯(lián)系到的最近一次隨訪(fǎng)納入分析。終點(diǎn)事件定義為復(fù)合性TE事件，包括缺血性腦卒中、短暫性腦缺血發(fā)作及外周動(dòng)脈栓塞。TE事件則具體定義為：缺血性腦卒中及短暫性腦缺血發(fā)作定義為神經(jīng)科醫(yī)生診斷的局灶性突發(fā)性神經(jīng)功能缺損，分別持續(xù)>24 h和<2 h[10]；外周動(dòng)脈栓塞定義為腦、心、眼、肺以外的血栓栓塞事件[3,10]。

1.3 CHA2DS2-VASc評(píng)分模型

CHA2DS2-VASc評(píng)分模型包括7個(gè)變量，對(duì)每個(gè)變量進(jìn)行評(píng)分賦值，最大分值為9分。0～9分對(duì)應(yīng)著不同的TE事件年發(fā)病率。見(jiàn)表1及表2。

表1 CHA2DS2-VASc評(píng)分模型的變量及分值

表2 CHA2DS2-VASc分值對(duì)應(yīng)的TE事件年發(fā)病率

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 基線(xiàn)特征

537例HCM患者中，最終納入分析的有463例，整體研究人群的基線(xiàn)CHA2DS2-VASc評(píng)分為1.39±1.31分，發(fā)生TE事件者CHA2DS2-VASc評(píng)分高于未發(fā)生TE事件者(P<0.05)；且發(fā)生TE事件者年齡及既往TE事件、心房顫動(dòng)發(fā)生率均高于未發(fā)生TE事件者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 人群基線(xiàn)特征及有無(wú)TE事件患者基線(xiàn)對(duì)比[n(%)]

2.2 TE事件發(fā)生概況

32例TE事件者中，缺血性腦卒中27例(84.38%)，動(dòng)脈栓塞5例(15.62%)。見(jiàn)圖1。

2.3 整體研究人群的驗(yàn)證研究

隨著CHA2DS2-VASc評(píng)分升高，TE事件累積發(fā)病率逐步升高，年發(fā)病率也逐步升高，3分組及≥4分組的TE事件年發(fā)病率高于0～2分組。CHA2DS2-VASc評(píng)分模型對(duì)于整體隨訪(fǎng)過(guò)程中的TE事件具有一定價(jià)值的區(qū)分能力，Harrell’s C指數(shù)為0.651；Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析也提示3分及≥4分組TE事件發(fā)病明顯高于0～2分組(P<0.001)。校準(zhǔn)阿司匹林使用對(duì)TE事件年發(fā)病率的影響，發(fā)現(xiàn)當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分用于HCM患者時(shí)，校準(zhǔn)能力較好，但整體上稍高估TE事件的發(fā)生。見(jiàn)表4及圖2。

表4 整體研究人群TE事件

2.4 HCM非心房顫動(dòng)人群的驗(yàn)證研究

CHA2DS2-VASc評(píng)分模型不能區(qū)分5組患者之間TE事件的發(fā)生(Harrell’s C指數(shù)為0.579，log-rankP=0.129)。進(jìn)一步將患者劃分為0～2分及≥3分組，Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析提示在隨訪(fǎng)過(guò)程中該評(píng)分模型可以區(qū)分兩組之間TE事件的發(fā)生情況(P=0.010)。校準(zhǔn)提示該評(píng)分模型對(duì)于該部分患者TE事件的校準(zhǔn)能力較差，整體上高估了TE事件的發(fā)生。見(jiàn)表5及圖3。

表5 HCM非心房顫動(dòng)人群TE事件

2.5 HCM合并心房顫動(dòng)人群的驗(yàn)證研究

心房顫動(dòng)患者49人，在評(píng)估CHA2DS2-VASc評(píng)分模型對(duì)TE事件的區(qū)分能力時(shí)，Harrell’s C指數(shù)為0.688，提示該評(píng)分模型能輔助區(qū)分TE事件的發(fā)生；Kaplan-Meier曲線(xiàn)分析也提示該評(píng)分模型可區(qū)分隨訪(fǎng)過(guò)程中TE事件的發(fā)生(P=0.016)。校準(zhǔn)提示該分模型對(duì)于該部分患者TE事件的校準(zhǔn)能力較差，整體上低估了TE事件的發(fā)生。見(jiàn)圖4。

3 討論

HCM患者TE事件的發(fā)病率約每年1.0%，當(dāng)合并心房顫動(dòng)時(shí)，TE事件發(fā)病率明顯升高[10]。心房顫動(dòng)在HCM患者中的患病率較高，患病率波動(dòng)12%～28%，且呈逐年上升趨勢(shì)，這也導(dǎo)致HCM患者TE事件患病率逐年升高[11-12]。HCM人群中，識(shí)別具有發(fā)生TE事件的高風(fēng)險(xiǎn)患者，在積極預(yù)防措施干預(yù)下，可能在一定程度上避免TE事件發(fā)生。然而，臨床實(shí)際操作中，對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確評(píng)估，相當(dāng)困難。

風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型則整合多種預(yù)測(cè)因素，應(yīng)用價(jià)值較單因素風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估高。對(duì)于CHA2DS2-VASc評(píng)分模型，本研究提示在HCM患者中無(wú)論是否合并心房顫動(dòng)，均有一定的區(qū)分能力。心功能不全、年齡、既往TE病史、血管疾病及性別等也系HCM患者TE事件的危險(xiǎn)因素[13]，提示某些關(guān)鍵的風(fēng)險(xiǎn)因素在不同人群中往往是一致的。Mitchell等[14]提示缺血性中風(fēng)及短暫性腦缺血的發(fā)生率隨著CHA2DS2-VASc評(píng)分的增加而增加，當(dāng)CHA2DS2-VASc≥4時(shí)，絕對(duì)年發(fā)病率≥1%；Yang等[15]發(fā)現(xiàn)若患者合并心房顫動(dòng)，則CHA2DS2-VASc評(píng)分≥5分時(shí)，患者的死亡率明顯升高；Renda等[16]發(fā)現(xiàn)無(wú)心房顫動(dòng)患者當(dāng)CHA2DS2-VASc評(píng)分≥4時(shí)的缺血性卒中累計(jì)發(fā)病率與心房顫動(dòng)患者CHA2DS2-VASc評(píng)分=2相似。因此，CHA2DS2-VASc評(píng)分模型可整合多項(xiàng)預(yù)測(cè)因子，綜合評(píng)估心腦血管疾病患者的預(yù)后，但模型針對(duì)不同患者的不同預(yù)后、臨床價(jià)值及危險(xiǎn)切點(diǎn)有所不同。相同CHA2DS2-VASc評(píng)分時(shí)，合并心房顫動(dòng)者預(yù)后更差，非心房顫動(dòng)者在更高的CHA2DS2-VASc評(píng)分時(shí)與合并心房顫動(dòng)者預(yù)后相似。本研究也顯示，CHA2DS2-VASc評(píng)分模型在HCM合并心房顫動(dòng)及未合并心房顫動(dòng)患者中存在一個(gè)較確切的分界點(diǎn)，分別為≥2分及≥3分，超過(guò)該切點(diǎn)，則TE事件的發(fā)病率明顯升高。且CHA2DS2-VASc模型在整體研究人群均具有一定價(jià)值的TE事件區(qū)分能力，校準(zhǔn)能力較好，但HCM非心房顫動(dòng)人群中，該評(píng)分模型整體上高估觀(guān)察到的TE事件發(fā)病率，與Lip等[9]研究有些許差別，這可能是由于該模型的發(fā)病率等數(shù)據(jù)來(lái)自于心房顫動(dòng)患者，且患者年齡偏大、既往TE事件、血管疾病及高血壓、糖尿病的發(fā)病率均高于本研究人群。此外。本研究指出，在未合并心房顫動(dòng)的患者中，CHA2DS2-VASc評(píng)分為0～2分時(shí)，TE事件年發(fā)病率為0.66～1.15%，發(fā)病率較低，故可結(jié)合臨床特點(diǎn)及個(gè)人意愿進(jìn)行個(gè)體化的抗栓；而當(dāng)評(píng)分≥3分時(shí)，TE事件年發(fā)病率升高至2.60%，應(yīng)積極地推薦抗栓治療，但對(duì)于具體藥物的選擇，仍需進(jìn)一步的臨床研究[17]。

由于合并心房顫動(dòng)的人群樣本量較小，數(shù)據(jù)結(jié)果應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎小心地解讀；但由于合并心房顫動(dòng)的患者具有較高TE事件風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于該部分人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層的實(shí)際意義不大，正如目前指南推薦的[8]：建議所有HCM合并心房顫動(dòng)的患者均應(yīng)接受抗凝治療。

本研究也存在一定的局限性：首先，本研究系單中心回顧性臨床研究，且患者來(lái)自三級(jí)診療醫(yī)院，在患者納入方面可能存在固有的偏倚。因此，需要進(jìn)一步的多中心研究來(lái)證實(shí)和擴(kuò)展目前的發(fā)現(xiàn)。其次，本研究沒(méi)有區(qū)分心源性栓塞性卒中與其他缺血性卒中亞型，這可能也是導(dǎo)致校準(zhǔn)不完美的潛在原因。

綜上所述，CHA2DS2-VASc評(píng)分模型對(duì)于中國(guó)HCM非心房顫動(dòng)患者具有相對(duì)較好的臨床應(yīng)用價(jià)值，當(dāng)HCM患者合并心房顫動(dòng)時(shí)，無(wú)論患者的風(fēng)險(xiǎn)分層，TE事件的發(fā)病率均較高，需積極預(yù)防干預(yù)。