劉飛，李立英，侯俊德

(邯鄲市中心醫(yī)院麻醉科，河北 邯鄲 056000)

單肺通氣在胸科手術(shù)中有廣泛應(yīng)用，隨著對單肺通氣相關(guān)性肺損傷的逐漸重視，肺保護(hù)性通氣策略已在臨床得以應(yīng)用。在胸科手術(shù)單肺通氣麻醉中實(shí)施肺保護(hù)性通氣策略，不僅可減輕機(jī)體氧化應(yīng)激，還有助于減少術(shù)后肺部并發(fā)癥[1-3]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，能夠通過抑制炎性應(yīng)激反應(yīng)、抵抗缺血再灌注損傷進(jìn)而產(chǎn)生良好的肺保護(hù)作用[4]。譬如，右美托咪定能夠減輕胸腔鏡肺葉切除術(shù)患者肺組織炎癥反應(yīng)，從而減輕急性肺損傷，并可提高氧合指數(shù)(oxygenation index，OI)，改善呼吸力學(xué)指標(biāo)[5]。肺癌患者術(shù)后存在不同程度的免疫抑制[6]，而目前右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)通氣策略對肺癌手術(shù)患者早期免疫功能影響尚未見報(bào)道。鑒于此，本研究擬評價(jià)右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)通氣策略對胸腔鏡下肺癌根治術(shù)后患者的炎癥應(yīng)激反應(yīng)、肺功能及免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年12月邯鄲市中心醫(yī)院120例擇期行胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡40～75歲；(2)體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～28 kg/m2；(3)美國麻醉醫(yī)師協(xié)會(American society of anesthesiologists，ASA)分級為I～I(xiàn)II級；(4)術(shù)前肺功能檢查正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并嚴(yán)重心肝腎疾病者；(2)術(shù)前合并肺部感染者；(3)術(shù)前已行放化療治療者；(4)既往有肺氣腫病史或哮喘病史者；(5)凝血功能異常者；(6)合并自身免疫性疾病者。按照不同干預(yù)措施將所有患者分為對照組(n=60)與觀察組(n=60)。兩組一般資料比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究通過醫(yī)院倫理審批，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較

1.2 麻醉方法

入室后，予以經(jīng)鼻導(dǎo)管吸氧，開放靜脈通路，予以乳酸鈉林格液6 mL·kg-1·h-1輸注，常規(guī)監(jiān)測心電圖(electrocardiogram，ECG)、血壓(blood pressure，BP)、脈搏血氧飽和度(pulse oxygen saturation，SpO2)、體溫及Narcotrend數(shù)值。局麻下于橈動脈(非術(shù)側(cè))進(jìn)行穿刺置管并監(jiān)測有創(chuàng)血壓，并行頸內(nèi)靜脈(術(shù)側(cè))穿刺置管監(jiān)測中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，維持CVP為5～10 cm H2O。麻醉誘導(dǎo)：依次予以依托咪酯(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.3 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)0.4 μg/kg、羅庫溴銨(河北柏奇藥業(yè)有限公司)0.8 mg/kg，麻醉滿意后，插入左側(cè)雙腔支氣管導(dǎo)管，插管成功后用纖維支氣管鏡定位，接上麻醉機(jī)行機(jī)械通氣，患者均采用肺保護(hù)通氣模式，參數(shù)設(shè)置：雙肺通氣時(shí)的潮氣量(tidal volume，VT)為8 mL/kg，呼吸頻率(respiratory rate，RR)為12～14次/min；單肺通氣時(shí)的VT為6 mL/kg，RR為14～16次/min，呼氣終末正壓(positive end expiatory pressure，PEEP)為5 cm H2O，吸入氣中的氧濃度分?jǐn)?shù)(fraction of inspiration oxygen，F(xiàn)iO2)為100%，吸呼比(inspiratory/expiratory，I∶E)=1∶2，氧流量為1～2 L/min，呼氣末二氧化碳(fractional pressure of end-tidal carbon dioxide，PETCO2)維持35～45 mmHg。麻醉維持：予以丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司)，血漿靶濃度分別為2～4 mg/mL和2～4 ng/mL，并予以1%七氟醚(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司)間斷吸入，維持腦電雙頻指數(shù)(bispectral index，BIS)為40～50。術(shù)中維持平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心率(heart rate，HR)波動幅度不超過基礎(chǔ)值的20%，按需追加維庫溴銨0.02～0.03 mg/kg。

觀察組于麻醉誘導(dǎo)前10 min即開始予以右美托咪定0.3 μg/kg·h靜脈泵注，并持續(xù)至手術(shù)結(jié)束；對照組則予以等量生理鹽水持續(xù)靜脈泵注。

1.3 觀察指標(biāo)

于術(shù)前雙肺通氣時(shí)(T0)、單肺通氣30 min(T1)、單肺通氣90 min(T2)及術(shù)畢(T3)分別采集患者頸內(nèi)靜脈血，采用血?dú)夥治鰞x(Gem premier 3000型)進(jìn)行血?dú)夥治?，?jì)算OI、肺順應(yīng)性(compliance of lung，CL)，其中OI=PaO2/FiO2，CL=VT/Pmax-Pmin；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor β1，TGF-β1)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平。于術(shù)前及術(shù)后24 h，采集靜脈血2 mL，應(yīng)用流式細(xì)胞儀(FC500)進(jìn)行CD3+、CD4+、CD8+的測定，計(jì)算CD4+/CD8+比值。此外，記錄兩組術(shù)后48 h內(nèi)肺部并發(fā)癥情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 手術(shù)一般情況

兩組手術(shù)部位、手術(shù)時(shí)間、單肺通氣時(shí)間、輸液量及失血量對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組手術(shù)一般情況比較

2.2 血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平

兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平經(jīng)重復(fù)測量方差分析顯示，組間變化趨勢對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)對比上，觀察組TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間點(diǎn)血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平比較

2.3 肺順應(yīng)性指標(biāo)

兩組不同時(shí)間點(diǎn)PaO2、OI、CL經(jīng)重復(fù)測量方差分析顯示，組間變化趨勢對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)，觀察組PaO2、OI、CL水平均高于對照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不同時(shí)間點(diǎn)肺順應(yīng)性指標(biāo)比較

2.4 T淋巴細(xì)胞亞群

兩組術(shù)前T淋巴細(xì)胞亞群比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組術(shù)后24 h CD3+、CD4+及CD4+/CD8+相比術(shù)前均降低(P<0.05)，且觀察組高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組手術(shù)前后T淋巴細(xì)胞亞群比較

2.5 術(shù)后肺部并發(fā)癥

術(shù)后48 h內(nèi)，兩組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，觀察組低于對照組。見表6。

表6 兩組術(shù)后肺部并發(fā)癥比較 [n(%)]

3 討論

單肺通氣近年已成為胸科手術(shù)麻醉的常見通氣方式，但術(shù)式、麻醉及單肺通氣均易引起肺臟出現(xiàn)急性損傷，通過機(jī)體炎癥與氧化應(yīng)激反應(yīng)誘發(fā)肺泡水腫和肺間質(zhì)，引起肺毛細(xì)血管通透性發(fā)生改變，進(jìn)而加重肺臟損傷，并增加術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動劑，能夠通過與α2受體相結(jié)合而抑制交感神經(jīng)，減少去甲腎上腺素的釋放，下調(diào)神經(jīng)元突觸的興奮性，進(jìn)而發(fā)揮鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮等多重作用而在圍手術(shù)期麻醉中有著廣泛應(yīng)用[9]。近期有研究[10-11]顯示，右美托咪定可通過激活TGF-β /Smad 信號通路、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激等多種途徑在圍術(shù)期發(fā)揮肺保護(hù)作用。

在急性肺損傷發(fā)生過程中，炎癥應(yīng)激反應(yīng)會引起大量的炎癥介質(zhì)產(chǎn)生，其中TGF-β1是一種多功能炎癥細(xì)胞因子，細(xì)胞中TGF-β1升高，是導(dǎo)致急性肺損傷發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素[12]。IL-6、TNF-α均是重要炎癥介質(zhì)，也是應(yīng)激反應(yīng)的敏感標(biāo)志物，可調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥及免疫反應(yīng)。在機(jī)械通氣相關(guān)性損傷中，IL-6、TNF-α水平變化能夠較好地反映肺臟損傷程度，且其表達(dá)水平與肺損傷程度呈正相關(guān)[13]。本研究顯示，T0～T3時(shí)間點(diǎn)，兩組血清TGF-β1、IL-6、TNF-α水平呈增高趨勢，而在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)，觀察組TGF-β1、IL-6、TNF-α水平均低于對照組，這可能是因?yàn)閱畏瓮膺^程中出現(xiàn)急性肺損傷，機(jī)體產(chǎn)生大量炎癥介質(zhì)，而右美托咪定具有肺臟保護(hù)作用，使得炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生減少，因此觀察組炎癥應(yīng)激反應(yīng)輕于對照組，與Dong等[14]研究相似。

手術(shù)、單肺通氣等可誘發(fā)組織炎癥反應(yīng)，大量炎癥因子進(jìn)入肺泡，使得肺泡-毛細(xì)血管屏障遭到破壞，通透性發(fā)生改變，引發(fā)間質(zhì)水腫，這會導(dǎo)致肺臟換氣、彌散功能降低。此外，單肺通氣時(shí)，萎陷側(cè)肺通氣減少會引起機(jī)體出現(xiàn)低氧血癥，致使肺通氣失衡。同時(shí)，在缺氧情況下，肺泡會代償性收縮肺血管，減少肺組織血流量從而實(shí)現(xiàn)肺通氣/血流的平衡[15]。右美托咪定能夠與血管平滑肌α2-2B受體結(jié)合引起血管收縮，進(jìn)而改善肺部血流分布，調(diào)節(jié)通氣/血流平衡及氧合功能[16]。PaO2用于反應(yīng)肺臟氧合功能，對于肺功能狀態(tài)有重要評估意義；OI主要用于反映肺臟換氣功能，其值越大則提示肺臟換氣功能越好；CL則是反應(yīng)肺臟順應(yīng)性的重要指標(biāo)。本研究顯示，在T1、T2、T3時(shí)間點(diǎn)對比上，觀察組PaO2、OI、CL水平均高于對照組，提示右美托咪定能夠改善肺臟順應(yīng)性及呼吸功能，這與Lee等[17]報(bào)道類似。機(jī)械通氣時(shí)患者肺順應(yīng)性越好，術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率越低[18]。本研究顯示，觀察組術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率低于對照組，提示右美托咪定能夠減少胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生，其機(jī)制可能與減輕炎癥反應(yīng)、改善肺順應(yīng)性有關(guān)。

肺癌患者術(shù)后存在不同程度的免疫功能抑制，其發(fā)生與手術(shù)、麻醉及炎癥應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)。減輕術(shù)后免疫抑制對于改善肺癌手術(shù)患者預(yù)后有著重要意義。靜脈輸注右美托咪定對腫瘤手術(shù)患者術(shù)后早期免疫功能有保護(hù)作用[19]。T淋巴細(xì)胞在細(xì)胞免疫過程中發(fā)揮著重要作用，其中CD3+細(xì)胞主要反映機(jī)體細(xì)胞免疫的總體狀態(tài)，CD4+細(xì)胞對其前體細(xì)胞有著輔助、誘導(dǎo)作用，起著調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)作用；CD8+細(xì)胞則發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用，對機(jī)體免疫應(yīng)答發(fā)揮抑制作用；CD4+/CD8+比值下降提示T淋巴細(xì)胞亞群失衡，存在細(xì)胞免疫抑制。本研究顯示，兩組術(shù)后24 h CD3+、CD4+及CD4+/CD8+相比術(shù)前均降低，提示患者術(shù)后存在細(xì)胞免疫抑制，而觀察組術(shù)后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+高于對照組，說明右美托咪定具有免疫保護(hù)作用，能夠減輕患者術(shù)后免疫功能抑制，這與員勃等[20]研究結(jié)果類似。

綜上，在胸腔鏡下肺癌根治術(shù)中，右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣策略可能通過抑制炎癥應(yīng)激反應(yīng)減輕患者圍術(shù)期的肺臟損傷，減少術(shù)后肺部并發(fā)癥，并能夠有效減輕術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能抑制，對于促進(jìn)患者術(shù)后恢復(fù)有著重要意義。本研究樣本量較小，仍有待大樣本量及更豐富指標(biāo)的研究來進(jìn)一步驗(yàn)證右美托咪定聯(lián)合肺保護(hù)性通氣策略的應(yīng)用價(jià)值。