王洪劍，謝軍，劉臣臣，張俊松，杜海濤，代洪強(qiáng)，劉剛

(阜陽市人民醫(yī)院影像中心介入放射科，安徽 阜陽 236000)

肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是發(fā)病率及死亡率均居于前列的全球惡性腫瘤，約70%患者診斷時已發(fā)展為中晚期，喪失了最佳的手術(shù)治療時機(jī)[1]。對于中晚期HCC，以肝動脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)為基礎(chǔ)的局部介入治療手段被證實能夠控制腫瘤惡化，延長患者生存期[2]，成為臨床常用選擇。但TACE屬于姑息性治療手段[3]，其缺點在于往往難以實現(xiàn)腫瘤徹底壞死，而致使遠(yuǎn)期療效不理想。另外，為盡量摧毀腫瘤細(xì)胞往往需進(jìn)行數(shù)次TACE治療，但效果始終有限，初期緩解后易出現(xiàn)復(fù)發(fā)[4]。為進(jìn)一步使中晚期HCC的治療效果得以提高，TACE與微波消融術(shù)(MWA)聯(lián)合方案在臨床得到應(yīng)用，且被發(fā)現(xiàn)能夠使部分患者獲益[5]。然而，目前關(guān)于中晚期HCC患者采用TACE與MWA聯(lián)合治療的研究報道多局限于觀察性研究，尚缺乏高質(zhì)量的臨床對照研究以明確其療效。本研究通過對接受介入治療的中晚期HCC患者進(jìn)行回顧性分析，旨在對TACE聯(lián)合MWA治療中晚期HCC的療效進(jìn)行評價，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2018年12月阜陽市人民醫(yī)院95例接受介入治療的原發(fā)性HCC患者為研究對象。依據(jù)治療方式不同分為TACE組(n=54)與聯(lián)合組(n=41)。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理診斷為原發(fā)性HCC；(2)巴塞羅那臨床肝癌(BCLC)分期為B、C期；(3)肝功能Child-Pugh分級屬于A、B級；(4)接受TACE或者TACE聯(lián)合MWA治療方案。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤者；(2)進(jìn)行手術(shù)切除治療者；(3)年齡>80歲；(4)失訪；(5)臨床資料不完整。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

TACE組接受TACE治療，聯(lián)合組接受TACE-MWA序貫治療方案。(1)TACE治療：行局部浸潤麻醉(1%利多卡因)，采用Seldinger技術(shù)進(jìn)行股動脈穿刺，于腹腔干將5F RH導(dǎo)管(產(chǎn)品為美國COOK公司生產(chǎn))放置到肝總動脈，數(shù)字減影血管造影(DSA)透視下，將微導(dǎo)管插入腫塊供血動脈，予以奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥)100 mg+表柔比星(山東新時代藥業(yè))30 mg灌注，然后將罌粟乙碘化油6～20 mL與表柔比星20 mg充分乳化后制成的混合乳劑，經(jīng)微導(dǎo)管注入到腫瘤病灶內(nèi)部，并采用聚乙烯醇微球1 g進(jìn)行鞏固栓塞。(2)MWA治療：應(yīng)用南京億高公司腫瘤微波消融系統(tǒng)，根據(jù)腫塊位置讓患者采取適宜體位，CT掃描下，選擇體表進(jìn)針點，確定合適進(jìn)針路徑與深度，常規(guī)消毒鋪巾，局部麻醉下，置入22 G穿刺引導(dǎo)針，通過CT掃描再次確定位置，將MWA針穿刺入腫塊內(nèi)部，確認(rèn)針頭位置，然后根據(jù)腫塊大小，將設(shè)定功率，消融5 min左右，復(fù)查滿意后退針時行針道消融，注意避免出血及種植轉(zhuǎn)移。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)臨床療效：療程結(jié)束后，參照實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)進(jìn)行評價，分完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)；主要觀察終點為無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期(OS)，PFS是指由治療開始到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或者患者死亡所經(jīng)歷的時間，OS是指從本次治療開始到患者死亡或末次隨訪所經(jīng)歷的時間；次要觀察終點為疾病控制率(DCR)與客觀緩解率(ORR)，DCR=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%，ORR=(CR+PR)例數(shù)/總例數(shù)×100%；(2)腫瘤標(biāo)志物水平：治療前后，采集患者靜脈血，3 000 rpm離心分離血清，采用生物芯片檢測儀(英國朗道試驗診斷公司)檢測血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原199(CA199)、腫瘤相關(guān)黏液抗原(CA242)水平；(3)血管生長因子：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)，試劑盒均為英國Abcam公司產(chǎn)品，操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進(jìn)行；(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況：包括腹痛、發(fā)熱、腹腔積液、肝損傷、肝膿腫等。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效比較

聯(lián)合組患者ORR率高于TACE組(P<0.05)，而兩組患者DCR比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)?；颊唠S訪3～68個月，中位隨訪時間為25個月。聯(lián)合組患者中位PFS為17.0個月，TACE組患者中位PFS為11.0個月；聯(lián)合組患者中位OS為34.3個月，TACE組患者中位OS為24.0個月，兩組患者PFS及OS比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=19.877、15.509；P=0.001、0.001)。見表2及圖1。

表2 兩組患者近期療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前，兩組患者血清CEA、CA199、CA242水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者血清CEA、CA199、CA242水平均低于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組低于TACE組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.3 兩組患者血清血管生長因子水平比較

治療前，兩組患者血清VEGF、PDGF、bFGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組患者血清VEGF、PDGF、bFGF水平低于治療前(P<0.05)，且聯(lián)合組低于TACE組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清血管生長因子比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者術(shù)后不良反應(yīng)率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

HCC是常見的惡性腫瘤，由于起病隱匿，早期多缺乏典型癥狀，且病情進(jìn)展快，患者診斷時多已屬于中晚期，喪失了最佳的手術(shù)根治機(jī)會，局部介入治療是重要的治療手段[6]。TACE、RFA、MWA作為肝癌介入治療手段，對于發(fā)揮療效與維持肝功能平衡之間有著良好平衡[7]。TACE通過機(jī)械性栓塞血管及向腫瘤動脈注入抗腫瘤藥物，能夠有效減少腫瘤組織血供，促使腫瘤細(xì)胞壞死、縮小[8]。RFA是通過電極針產(chǎn)生的高頻電磁波以使癌組織快速震蕩，摩擦產(chǎn)熱，局部溫度可達(dá)80°～110°，進(jìn)而引起靶區(qū)腫瘤組織出現(xiàn)熱凝固性壞死，達(dá)到殺死腫瘤組織的作用[9]；而MWA通過微波針產(chǎn)生的微波磁場以使周圍癌組織內(nèi)分子快速旋轉(zhuǎn)，摩擦產(chǎn)熱，局部溫度可達(dá)60°以上。

單獨應(yīng)用TACE或MWA均存在局限性；當(dāng)腫瘤直徑較大或者存在多個腫瘤時，腫瘤通常存在多條供血動脈，所有供血動脈難以實現(xiàn)完全栓塞，故在很多患者TACE術(shù)后存在腫瘤殘留[10]；當(dāng)血管處于大血管附近時，相鄰血管的血液流動會對熱凝血產(chǎn)生降溫作用，限制消融面積，使得治療效果不佳[11]。相比單一TACE治療，TACE聯(lián)合MWA消融治療能夠提高中晚期HCC的治療效果，延長患者生存期。TACE治療后短期內(nèi)進(jìn)行物理消融治療，能夠減少動脈血流對消融治療的影響，更有效地控制腫瘤[12]。本研究顯示，聯(lián)合組ORR率為63.41%，高于TACE組的40.74%，并且聯(lián)合組中位PFS、OS優(yōu)于TACE組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明TACE聯(lián)合熱消融能夠提高疾病緩解率，并改善患者生存預(yù)后，與既往研究[13]一致。TACE與MWA聯(lián)合應(yīng)用的優(yōu)勢體現(xiàn)在，TACE通過阻斷動脈血流可使得腫瘤體積減小，進(jìn)而降低血流在MWA治療時產(chǎn)生的降溫作用，有助于形成更大的壞死區(qū)域[14]；在TACE中應(yīng)用抗癌藥物也能夠更好地控制微轉(zhuǎn)移[15]。因此，對于中晚期HCC，TACE聯(lián)合MWA治療可產(chǎn)生協(xié)同作用，更強(qiáng)力地殺滅腫瘤，改善生存預(yù)后。

腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平能夠反映腫瘤的病情，其水平增高可提示病情進(jìn)展，而當(dāng)治療起效后，患者血清腫瘤標(biāo)志物水平也會隨之降低[16]。因此，監(jiān)測患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化對于療效評價有著重要參考意義。CEA是一種胚胎性致癌抗原，是多種腫瘤的篩查標(biāo)志物；CA199是一種低聚糖類腫瘤相關(guān)抗原，在肝癌患者中表達(dá)增高；CA242是新型的腫瘤標(biāo)志物，對腫瘤有重要診斷意義[17]。本研究顯示，聯(lián)合組治療后血清CEA、CA199、CA242水平低于TACE組(P<0.05)，表明TACE聯(lián)合MWA治療中晚期HCC能夠有效降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，效果優(yōu)于單一TACE。

腫瘤相關(guān)新生血管生成是腫瘤增殖、分化的重要能量供應(yīng)場所，也是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的腫瘤途徑。在HCC發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤血管微環(huán)境處于激活狀態(tài)，VEGF、PDGF、bFGF等血管生成因子大量產(chǎn)生，不斷為腫瘤細(xì)胞提供營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致腫瘤快速生長[18]。因此，血清血管生成相關(guān)因子的檢測對于療效評價也有重要意義。本研究顯示，聯(lián)合組治療后血清VEGF、PDGF、bFGF水平低于TACE組(P<0.05)，提示TACE聯(lián)合MWA可有效降低患者血管生成因子水平，這可能與聯(lián)合治療更全面、強(qiáng)力地殺滅腫瘤有關(guān)。安全性方面。本研究顯示，兩組術(shù)后不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明聯(lián)合治療不會增加不良反應(yīng)，安全性較好。

綜上，TACE聯(lián)合MWA對比單一TACE治療中晚期HCC療效更顯著，能夠有效降低患者血清腫瘤標(biāo)志物及血管生成因子水平，延長PFS及OS，且安全性良好。本研究存在局限性，即屬于單中心、小樣本量的回顧性研究，病例選擇難免存在偏倚，統(tǒng)計難免存在偏差，仍需高質(zhì)量的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步驗證結(jié)果。