葉曉濱

(1.廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心，福建 廈門 361012；2.廈門大學附屬中山醫(yī)院，福建 廈門 300020)

高脂血癥是由多種因素引起的脂質(zhì)代謝異常的常見病，以甘油三酯、總膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇和高密度脂蛋白膽固醇參數(shù)異常為主要臨床表現(xiàn)[1]。該病與遺傳因素、環(huán)境因素和血液、內(nèi)分泌、代謝類疾病及不良飲食習慣、濫用藥物、精神因素有關(guān)[2]。脂質(zhì)代謝紊亂是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、缺血性腦卒中等多種心腦血管疾病的重要危險因素之一[3]。此外，高脂血癥可導致繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進，影響骨再生和機械強度。本研究基于廈門市思明區(qū)筼筜街道社區(qū)衛(wèi)生服務中心(以下簡稱“我院”)口服調(diào)節(jié)血脂藥的使用數(shù)據(jù)，分析2018年—2020年口服調(diào)節(jié)血脂藥的應用情況和發(fā)展趨勢，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

利用廈門市基層醫(yī)療衛(wèi)生信息系統(tǒng)云平臺[4]調(diào)取我院2018年—2020年口服調(diào)節(jié)血脂藥的名稱、生產(chǎn)廠家、劑型、規(guī)格、單位、銷售數(shù)量和銷售金額等。將數(shù)據(jù)列入Excel軟件進行分析、排序。我院常用口服調(diào)節(jié)血脂藥主要分為兩大類：降低膽固醇水平的藥物(他汀類藥物、膽固醇腸道吸收抑制劑、脂質(zhì)抗氧化劑)[5]和降低甘油三酯水平的藥物(貝特類藥物、煙酸及其衍生物)[6]。對2018年—2020年口服調(diào)節(jié)血脂藥應用情況做回顧性分析研究，得出各類藥物的使用情況及用藥金額。

1.2 方法

參考《新編藥物學》(第18版)[7]及常見高脂血癥疾病治療指南分類方法進行用藥分析。藥品年消耗總量是指某種藥物在統(tǒng)計時間內(nèi)的用藥總量，在統(tǒng)一統(tǒng)計單位的前提下，不同規(guī)格、廠家的同種藥物相加而得[8]。藥品年消耗總量=銷售盒數(shù)×規(guī)格，單位為mg[9]。限定日劑量(DDD)[10]主要取自世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的日劑量和藥品說明書中的用法以及《新編藥物學》(第18版)規(guī)定的成人常用劑量。用藥頻度(DDDs)=該藥的年消耗總量/該藥的DDD[11]，其值越大，表示該藥的使用頻率越高，用藥強度也越大。限定日費用(DDC)=藥品的年銷售金額/該藥的DDDs[12]，表示以成人平均維持劑量使用該藥治療主要適應證時的每日費用，該值越大表示該藥每日藥品費用越高。排序比(B/A)=藥品銷售金額排序(B)/DDDs排序(A)[13]，能在一定程度上反映銷售金額與用藥人數(shù)的同步性。B/A接近1.00或等于1.00表明同步性良好；小于1.00表明藥品價位較高，反之表明藥品價位較低。

2 結(jié) 果

2.1 口服調(diào)節(jié)血脂藥銷售金額及在所有銷售藥品中所占比例

口服調(diào)節(jié)血脂藥的銷售額呈下降趨勢，2019年比2018年減少了46.42%，2020年比2019年減少了29.95%。而口服調(diào)節(jié)血脂藥在所有藥品銷售金額中所占的比例在2019年大幅度減少后，2020年保持穩(wěn)定。以上情況與我院2019年4月1日起正式實施“4+7城市”藥品集中采購品種的供應[14]以及原研藥和仿制藥的使用情況均有變化相關(guān)(見表1)。我院現(xiàn)有口服調(diào)節(jié)血脂藥中，阿托伐他汀(10 mg和20 mg)、瑞舒伐他汀(10 mg)、匹伐他汀(2 mg)、辛伐他汀(20 mg)屬于國家集中采購藥品。歷經(jīng)三批國家集采后，中選品種平均價格降幅超過50%，最高降幅達到90%以上，并且進一步促進未中選品種(進口原研藥和其他仿制藥)主動降價。

表1 2018年—2020年口服調(diào)節(jié)血脂藥銷售金額及占藥品銷售總金額的比例

2.2 各類口服調(diào)節(jié)血脂藥的銷售金額和構(gòu)成比及排序

2018年—2020年所用的口服調(diào)節(jié)血脂藥有五大類：他汀類、貝特類、脂質(zhì)抗氧化劑、膽固醇腸道吸收抑制劑和煙酸及其衍生物。其中他汀類降脂藥銷售額最高，構(gòu)成比最高，連續(xù)三年排序第一位；其次是貝特類和其他類降脂藥。2019年開始，貝特類和其他類降脂藥構(gòu)成比有所提高(見表2)。

表2 2018年—2020年我院各類口服調(diào)節(jié)血脂藥的銷售金額和構(gòu)成比及排序

2.3 口服調(diào)節(jié)血脂藥的銷售金額及排序

阿托伐他汀銷售金額連續(xù)3年排名第一?！?+7城市”帶量采購實施兩年來，招標采購中標的藥品價格平均降幅均超過50%以上，最高降幅超過90%，未中標原研藥品企業(yè)主動申請降價，納入地方醫(yī)保支付藥品協(xié)議采購價[15]。阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和辛伐他汀均屬于以上情況，雖然銷售數(shù)量增多，但是銷售金額降低；匹伐他汀于2018年入圍我院普通藥品采購目錄，2019年、2020年銷售金額躍居第2位；氟伐他汀和依折麥布銷售金額逐年遞增；普伐他汀2019年、2020年銷售金額下降幅度較大；其他藥物波動較小(見表3)。

表3 2018年—2020年口服調(diào)節(jié)血脂藥的銷售金額及排序

2.4 口服調(diào)節(jié)血脂藥的DDDs及排序

他汀類調(diào)節(jié)血脂藥的DDDs曲線穩(wěn)步升高，且遠遠超過其他類，在使用中占據(jù)主導地位。受“4+7城市”帶量采購影響，阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀和辛伐他汀的DDDs明顯增加；氟伐他汀的DDDs穩(wěn)步上升；依折麥布的DDDs上升空間較大，有較高的使用頻率；普伐他汀和普羅布考的DDDs下降較為明顯；其他藥物的DDDs值變化不大，排名略有波動(見表4)。

表4 2018年—2020年我院口服調(diào)節(jié)血脂藥的DDDs及排序

2.5 口服調(diào)節(jié)血脂藥的DDC和B/A情況

近2年藥品帶量采購實施后，藥品DDC值呈逐年下降趨勢。依折麥布在2019年和2020年連續(xù)2年排名第一；最高的是阿托伐他汀(7.50)，最低的是辛伐他汀(0.03)。B/A值越接近1.00說明同步性越好，2018年—2020年各類口服調(diào)節(jié)血脂藥的B/A在1.00左右浮動。部分藥品由于價格變動、患者對“4+7城市”藥品帶量采購政策的理解，B/A值略有變化(見表5)。

表5 2018年—2020年口服調(diào)節(jié)血脂藥的DDC和B/A情況

3 討 論

3.1 口服調(diào)節(jié)血脂藥的整體使用情況

2018年—2020年我院口服調(diào)節(jié)血脂藥品種比較穩(wěn)定，2019年銷售金額占比較2018年大幅度下降，2020年較2019年略微下降，大多數(shù)藥品DDDs逐年增加。他汀類藥物的銷售金額居首位，且銷售金額和DDDs同步性較好。從“4+7城市”帶量采購、第二輪和第三輪帶量采購的總體中標結(jié)果看，口服調(diào)節(jié)血脂藥的價格已經(jīng)大幅下調(diào)，說明目前口服調(diào)節(jié)血脂藥的價格相對合理。從DDC的變化來看，除帶量采購藥品外，大部分調(diào)節(jié)血脂藥價格平穩(wěn)，給醫(yī)師和患者增加了選擇的機會。

3.2 他汀類

他汀類藥物，又稱3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，被廣泛用于預防和治療各種心血管疾病。研究表明[16]，他汀類是多效性的藥物，除了降脂外，還有改善內(nèi)皮功能障礙、提高一氧化氮的生物利用度、抗氧化、抗炎、穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊、免疫調(diào)節(jié)、抑制心肌肥大、抗腫瘤等藥理活性。由表2～表4可知，2018年—2020年他汀類藥物在我院銷售金額和用藥頻率中均穩(wěn)居第一位，其中阿托伐他汀利用率最高，阿托伐他汀已作為臨床治療高膽固醇血癥和冠心病的首選用藥[17]，其臨床療效和安全性得到了認可，通過排序比可得知該藥的患者依從性較好。除降血脂外，阿托伐他汀可改善高血壓腎病患者的血脂水平，并保護腎功能；改善膿毒癥動物模型的預后；大劑量的阿托伐他汀對急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能有保護作用，聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林雙抗治療可降低再發(fā)血管事件概率和死亡率；臨床上治療慢性硬膜下血腫有效。相關(guān)性肌病是阿托伐他汀不良反應之一，嚴重時可導致死亡。特別是老年患者，基礎疾病較多，應加強用藥教育，避免自行添加藥物，用藥期間密切監(jiān)測肝腎功能變化。瑞舒伐他汀在帶量采購后，隨著價格下降，臨床用藥的需求進一步提升。研究表明[16]，瑞舒伐他汀可升高高密度脂蛋白膽固醇水平，降低甘油三酯，較少影響肝臟代謝，藥物相互作用少，消除半衰期長，對不同年齡和性別的患者作用差異較小。此外，瑞舒伐他汀在降低低密度脂蛋白膽固醇、逆轉(zhuǎn)斑塊等方面優(yōu)于阿托伐他汀。李超等[18]證明瑞舒伐他汀治療高脂血癥具有良好的有效性、安全性和經(jīng)濟性。匹伐他汀在執(zhí)行帶量采購政策后銷量大幅度增加，并且DDC從6.46下降到0.65，反映了醫(yī)患對該藥的不斷認識和接受過程。匹伐他汀是目前吸收率和生物利用度最高的他汀類藥物，吸收率可達80%，生物利用度達60%，相同降脂作用時所需要的劑量最小。匹伐他汀結(jié)合β-還原酶的能力約為辛伐他汀和普伐他汀的1.6～3.5 倍，其環(huán)丙基結(jié)構(gòu)可以保護匹伐他汀免受細胞色素P450酶代謝。匹伐他汀獨特的代謝特性有助于提高其生物利用度，延長作用時間，降低藥物、食品或藥物相互作用的可能性[19]。辛伐他汀作為第一代他汀類降脂藥物，生物利用度最低，不良反應率在他汀類藥物中最高，聯(lián)用多種降壓藥其不良反應率進一步升高。辛伐他汀由于入圍第三批帶量采購目錄，用量明顯增加，但是隨著時間的推移，本身藥效學上的劣勢使其在我院份額縮減的趨勢不可避免。普伐他汀具有肝腎雙通道排泄的特點，防治心血管疾病療效不及阿托伐他汀和瑞舒伐他汀，相比其他他汀類藥物，在老年患者中不良反應率最低。我院實施帶量采購政策后，普伐他汀DDDs迅速下降，與DDC在他汀類藥物中最高有關(guān)。

3.3 貝特類

貝特類降脂藥作用機制是通過增強脂蛋白脂酶的活性、促進脂蛋白的分解，同時減少肝臟中脂蛋白的合成實現(xiàn)的[20]。貝特類降脂藥可以通過糾正血脂異常、防止血液凝固、促進血栓溶解、減少動脈粥樣硬化性炎癥等途徑起到抗動脈粥樣硬化作用。我院常用的貝特類藥物是非諾貝特，其DDDs，DDC和B/A值較穩(wěn)定。貝特類聯(lián)用他汀類藥物治療心血管事件風險比他汀類藥物單用降低了8%，但是肝臟毒性反應和肌病發(fā)生的危險性增大。研究表明，非諾貝特具有保護血管、抗腫瘤[21]、抗炎、改善肝膽功能[22]、干預代謝性疾病[23]等藥理活性。此外，非諾貝特會減少血管擴張性前列腺素的產(chǎn)生，導致腎小球入球小動脈的擴張減少，從而損害腎小球毛細血管壓力，并減少腎臟的灌注，可能導致急性腎損傷[24]。因此，腎功能受損風險因素的患者在使用非諾貝特治療時應定期監(jiān)測腎功能。

3.4 膽固醇腸道吸收抑制劑

我院膽固醇腸道吸收抑制劑依折麥布的銷售金額和DDDs處于上升趨勢，2020年DDC排序第一位。依折麥布的代謝不經(jīng)細胞色素P450酶系統(tǒng)，所以極少與其他藥物產(chǎn)生相互作用。依折麥布具有抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、改善血管內(nèi)皮功能、抗血栓、抗纖維化及其他方面的多效性，安全性較高。依折麥布聯(lián)用中小劑量他汀類藥物是目前降低膽固醇治療的首選聯(lián)合用藥方案，與他汀類藥物聯(lián)用可有效延緩動脈粥樣硬化進程；降低非致死性心肌梗死和腦卒中風險；減少肝臟及外周組織合成的內(nèi)源性膽固醇；抑制腸道對外源性膽固醇的吸收，發(fā)揮協(xié)同作用[25]。趙康等[26]研究發(fā)現(xiàn)氯吡格雷與依折麥布聯(lián)用能有效改善患者血脂水平，促進神經(jīng)功能代謝，減少斑塊形成。此外，依折麥布聯(lián)合美托洛爾還能有效改善心功能及心室重構(gòu)[27]。

3.5 脂質(zhì)抗氧化劑

普羅布考作為脂質(zhì)抗氧化劑在我院使用率不高，2018年和2019年DDDs均排第7名，而2020年排第9名，DDC值為4.29，銷售金額和DDDs呈逐漸下降趨勢。普羅布考具有良好的抗動脈粥樣硬化作用，是美國食品藥物管理局唯一認證的抗氧化降脂藥。普羅布考具有多種藥理學活性，包括調(diào)脂、抗氧化、抗炎、穩(wěn)定易損斑塊、保護神經(jīng)、改善血管內(nèi)皮功能、抑制內(nèi)膜增生等。但是普羅布考在降低血清總膽固醇的同時高密度脂蛋白水平也會下降，因此逐漸被其他藥物所代替。

3.6 煙酸及其衍生物

阿昔莫司是我院唯一使用的煙酸類衍生物降脂藥，其銷量金額和DDDs排名第9位和第10位，使用頻率較低。阿昔莫司降脂速度較慢，雖然對甘油三酯作用較強，但對膽固醇作用弱，對患者癥狀的改善及生活質(zhì)量提高方面沒有優(yōu)勢[28]。目前臨床上對阿昔莫司的應用主要在于他汀類不耐受患者的聯(lián)合用藥。

綜上所述，2018年—2020年我院口服調(diào)節(jié)血脂藥使用情況符合當前指南推薦的用藥原則，但是處方還存在許多問題，如用法用量不適宜、重復用藥、無適應證用藥、聯(lián)合用藥不合理和大處方問題，需重點監(jiān)控，建議重點處方點評，加強窗口藥師的審核力度，確保用藥準確、規(guī)范、合理。醫(yī)師應該根據(jù)患者的實際情況選擇適宜的藥品，他汀類藥物臨床應用廣泛，但仍然需要警惕不良反應，選擇更合理的醫(yī)治方案。