黃奕平，俞敏，鄒海通

急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)是臨床最為常見的腦卒中類型，也是影響中老年人群生存和健康的常見疾病之一，目前已成為導(dǎo)致我國城鄉(xiāng)居民死亡的重要原因之一[1-2]。近年來隨著我國社會老齡化的加劇，80歲以上的高齡AIS的發(fā)病人次逐漸增加，有報道顯示，約30%的AIS患者為年齡超過80歲的高齡患者[3]。發(fā)病4.5 h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶靜脈溶栓是AIS首選的治療方案[4-5]，也是改善患者神經(jīng)功能缺損癥狀、降低死亡率和致殘率、提高生活品質(zhì)的重要保障[6-7]。文獻研究表明，高齡AIS患者也可從靜脈溶栓治療中獲益[8]。出血轉(zhuǎn)化(hemorrhage transformation，HT)是靜脈溶栓常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致患者病情惡化，甚至死亡的重要因素[9]。高齡AIS患者腦血管彈性較差，合并基礎(chǔ)疾病較多，接受靜脈溶栓時發(fā)生HT的風(fēng)險相對較大。本研究探討高齡AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素，旨在為減少或避免高齡AIS患者HT的發(fā)生提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇深圳市龍崗中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2015年3月至2020年3月收治的高齡AIS患者262例，其中男性176例，女性86例，年齡80～94歲，平均(85.4±4.2)歲。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南 2018》中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡≥80歲；③發(fā)病至溶栓時間<4.5 h；④影像學(xué)檢查除外顱內(nèi)出血；⑤患者及家屬自愿參加本研究，并簽署協(xié)議書及靜脈溶栓同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并腦血管畸形、顱內(nèi)良惡性腫瘤、動脈瘤等其它顱內(nèi)疾??；②既往有顱腦手術(shù)史、顱腦創(chuàng)傷史、出血性腦卒中病史，近 3 個月有腦梗死病史；③顱腦CT顯示顱內(nèi)出血；④凝血功能障礙或血小板計數(shù)異常；④心肝腎等嚴(yán)重功能異常；⑤入組前3個月內(nèi)曾接受溶栓治療；⑥入院后經(jīng)積極治療，溶栓前舒張壓≥110 mmHg和(或)收縮壓≥180 mmHg；⑦過敏體質(zhì)。

1.2 方法

1.2.1 靜脈溶栓

所有患者均于發(fā)病4.5 h內(nèi)予以阿替普酶(德國勃林格殷格翰公司生產(chǎn))靜脈溶栓，應(yīng)用劑量根據(jù)患者體質(zhì)量而定，一般以0.9 mg/kg為標(biāo)準(zhǔn)，最多不超過90 mg；首先以總劑量的10%于1 min內(nèi)靜脈注射，剩余90%于隨后的1 h內(nèi)持續(xù)靜脈泵入。溶栓后24 h內(nèi)對患者進行持續(xù)生命體征監(jiān)護，并應(yīng)用阿托伐他汀鈣降脂、穩(wěn)定斑塊，24 h后進行顱腦CT掃描，排除腦出血后給予拜阿司匹林口服，200 mg/d，2周后改為100 mg/d。

1.2.2 臨床資料收集

收集所有患者的臨床資料，包括性別、年齡、吸煙史、飲酒史、基礎(chǔ)內(nèi)科疾病(包括高血壓、高脂血癥、糖尿病、房顫)、藥物應(yīng)用情況(抗血小板聚集藥物、抗凝藥物)，記錄收縮壓、舒張壓、發(fā)病至溶栓時間(ONT)、溶栓前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分等，完善實驗室檢查，包括血常規(guī)、血脂、血糖等(空腹血糖正常參考值：3.9～6.1 mmol/L；TG正常參考值：0.45～1.69 mmol/L；TC正常參考值：2.92～5.69 mmol/L；LDL-C正常參考值：0～3.4 mmol/L；HDL-C正常參考值：>1.04 mmol/L)，溶栓后24～72 h復(fù)查顱腦CT，觀察是否發(fā)生HT，參照歐洲協(xié)作急性卒中研究Ⅱ(ECASSⅡ)標(biāo)準(zhǔn)，如發(fā)生腦實質(zhì)出血(包括<梗死面積30%的PH1型和>梗死面積30%的PH2型)、出血性腦梗死(包括梗死灶邊緣的小出血灶的HI1型或梗死灶內(nèi)出現(xiàn)的片狀無占位效應(yīng)的出血或多個融合的點狀出血的HI2型)即為HT[10]，包括癥狀性HT和無癥狀性HT。病情穩(wěn)定后復(fù)查顱腦核磁共振(MRI)，根據(jù)FLAIR序列腦室周圍和深部白質(zhì)信號評價是否存在腦白質(zhì)疏松(leukoaraiosis，LA)，對病變區(qū)域進行量化評分，評分標(biāo)準(zhǔn)詳見表1，腦室周圍和深部白質(zhì)積分之和≥3表示中重度LA[11]。

表1 腦白質(zhì)病變的MRI評分標(biāo)準(zhǔn)

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較

262例患者均成功完成治療，其中發(fā)生HT 46例(HT組)，包括HI1型18例、HI2型14例，PH1型12例、PH2型2例，未發(fā)生HT 216例(NHT組)，HT組合并房顫率、溶栓前收縮壓、溶栓后24 h收縮壓、ONT、入院時血糖、溶栓前NIHSS分值、溶栓后24 h NIHSS分值、合并中重度LA率均高于NHT組(P<0.05)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。其余臨床指標(biāo)(包括性別、年齡、吸煙、飲酒、高血壓、冠心病、糖尿病、高脂血癥、血脂、術(shù)前用藥情況等)與NHT組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)果詳見表2。

表2 HT組與NHT組患者的臨床資料比較

2.2 高齡AIS患者靜脈溶栓后HT的多因素分析

以發(fā)生HT為因變量，以表1中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)為自變量，多因素Logistic回歸分析顯示溶栓后24 h收縮壓升高、ONT延長、溶栓前及溶栓后24 h的NIHSS高分值、合并中重度LA是高齡AIS患者接受靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素。結(jié)果詳見表3。

表3 高齡AIS患者靜脈溶栓后HT的多因素分析

3 討論

HT是AIS患者靜脈溶栓治療的嚴(yán)重并發(fā)癥，其主要病理改變?yōu)殪o脈溶栓后血液從病變區(qū)域動脈中漏出，或者在血管腔內(nèi)壓力作用下病變區(qū)域動脈血管破裂致血液流出，包括出血性腦梗死和腦實質(zhì)出血。HT發(fā)生機制復(fù)雜，其中血栓碎裂并向血管的遠(yuǎn)端移行、血管床缺血再灌注是促進HT發(fā)生的重要因素[12]。AIS是威脅高齡人群生命的常見疾病，靜脈溶栓是恢復(fù)腦組織血液灌注、挽救缺血半暗帶、改善患者預(yù)后的重要手段[13]。但靜脈溶栓后HT的發(fā)生可能導(dǎo)致患者病情快速惡化，嚴(yán)重時會導(dǎo)致患者死亡。因此，探討高齡AIS患者靜脈溶栓后HT發(fā)生的危險因素，可早期識別HT高?；颊撸欣谏窠?jīng)內(nèi)科醫(yī)師采取針對性診治措施，改善患者預(yù)后。

本研究共46例患者發(fā)生HT，多因素Logistic回歸分析顯示溶栓后24 h收縮壓升高(OR=1.946，P=0.029)、ONT延長(OR=2.694，P=0.015)、溶栓前(OR=2.424，P=0.019)及溶栓后24 h(OR=3.379，P=0.000)的NIHSS高分值、合并中重度LA(OR=1.428，P=0.012)是高齡AIS患者接受靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素。高血壓可促進腦血管和微小血管硬化，容易破裂出血，靜脈溶栓后血壓升高可加重動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，破壞了血管內(nèi)皮的完整性，直接導(dǎo)致血管壁通透性增加，增加HT的發(fā)生率。劉春梅等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，急性缺血性腦卒中患者阿替普酶靜脈溶栓后24 h收縮壓升高是發(fā)生HT的獨立危險因素，本研究結(jié)果與之一致。因此對高齡AIS患者來說，良好的血壓控制有利于保障靜脈溶栓安全，溶栓后24 h內(nèi)應(yīng)密切關(guān)注和控制血壓的變化。NIHSS評分是量化評估神經(jīng)功能缺損程度的指標(biāo)，評分越高的患者往往腦梗死范圍較大，腦組織缺血壞死后發(fā)生的腦水腫對該區(qū)域動脈血管形成壓迫作用，導(dǎo)致了血管壁完整性的破壞，血管通透性增加，血栓溶解后缺血再灌注損傷更為嚴(yán)重，增加了HT的發(fā)生風(fēng)險，段延龍等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，接受阿替普酶溶栓的AIS患者隨著NIHSS評分的增加，HT的發(fā)生風(fēng)險相應(yīng)增加，且NIHSS評分明顯升高往往提示患者預(yù)后不良。因此，對高齡AIS患者應(yīng)注重NIHSS評分監(jiān)測，選擇合適的靜脈溶栓時機，溶栓后密切觀察NIHSS評分變化。本研究還發(fā)現(xiàn)，ONT時間延長也是高齡AIS患者溶栓后HT的危險因素，分析原因如下：隨著腦組織缺血時間的延長，氧自由基也會大量生成，并對腦血管的相關(guān)膜結(jié)構(gòu)造成破壞，進而導(dǎo)致血管壁的破壞，HT發(fā)生風(fēng)險增加。陳穎等[16]的研究發(fā)現(xiàn)，ONT>3 h是AIS患者接受溶栓治療發(fā)生HT的獨立危險因素，本研究結(jié)果與之一致。因此，對于高齡AIS患者而言，在條件允許的情況下，盡量縮短ONT時間有利于減少HT的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)中重度LA增加了HT的發(fā)生率，也是高齡AIS患者溶栓后HT的危險因素。LA患者血管內(nèi)皮功能異常，深穿支動脈硬化，加上慢性缺血所致灌注不足，損傷了血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血管的通透性，另外血管內(nèi)皮功能異常促進了血管脂質(zhì)玻璃樣變性[17]，因此，接受靜脈溶栓后會增加HT的風(fēng)險。梁順利等[18]的研究分析了中重度LA與AIS患者靜脈溶栓預(yù)后和HT的影響，發(fā)現(xiàn)中重度LA是急性前循環(huán)腦梗死后患者靜脈溶栓后HT和預(yù)后不良的獨立危險因素，本研究結(jié)果與之一致。因此，對于NIHSS評分較高及合并中重度LA的高齡AIS患者靜脈溶栓應(yīng)謹(jǐn)慎選擇，同時對于具有靜脈溶栓治療指征的患者應(yīng)盡量縮短術(shù)前準(zhǔn)備時間，溶栓后應(yīng)密切觀察血壓及NIHSS評分的變化，及時發(fā)現(xiàn)HT發(fā)生的相關(guān)因素，以利于采取針對性治療措施，防止病情惡化。

綜上所述，溶栓后24 h收縮壓升高、ONT延長、溶栓前及溶栓后24 h的NIHSS高分值、合并中重度LA是高齡AIS患者接受靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師應(yīng)針對上述危險因素制定針對性診療方案，以降低高齡AIS患者溶栓后HT的發(fā)生率，提高溶栓的效果。但本研究為回顧性分析，可能受到混雜因素的影響，且樣本量相對較小，可能對統(tǒng)計結(jié)果產(chǎn)生一定影響，高齡AIS患者接受靜脈溶栓后發(fā)生HT的危險因素尚需要大樣本臨床觀察進一步驗證。