廖彩時，康慶云，王苗，楊理明，吳麗文

PCDH19基因相關性癲癇是一類表現(xiàn)為早發(fā)型癲癇、孤獨障礙譜系疾病、神經認知功能障礙的獨特的遺傳性疾病[1]。早期被認為是女性相關癲癇，后期越來越多研究表明男性嵌合體也會致病并產生相似臨床癥狀，因此提出了PCDH19基因相關癲癇的概念[2]。關于PCDH19基因相關癲癇的病例報道國內較少見，PCDH19基因的致癇機制尚未明確，臨床表型與基因型研究值得進一步探討。此外，關于PCDH19基因相關癲癇的抗癲癇治療藥物的選擇是一大難題。本研究收集2018年1月至2021年6月期間13例在湖南省兒童醫(yī)院神經內科門診及住院部治療的PCDH19基因相關性癲癇患兒的臨床資料，旨在探討其臨床表型及抗癲癇藥物的治療效果?，F(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性臨床研究。選取2018年1月至2021年6月在湖南省兒童醫(yī)院神經內科門診及住院部治療的13例PCDH19基因相關癲癇患兒。本研究通過湖南省兒童醫(yī)院倫理委員會的批準，所有患兒家長均簽署知情同意書。

1.2 臨床資料

回顧患兒的臨床資料，包括病史、檢查及治療資料。通過門診復診及電話隨訪，收集患兒癲癇發(fā)作情況(發(fā)作形式、發(fā)作誘因、發(fā)作時間和發(fā)作頻率等)、檢查結果(血生化、腦電圖、頭顱MRI、血尿代謝的基因檢測結果等)、治療效果(抗癲癇藥物使用時間、藥物劑量調整過程、有無不良反應、癲癇發(fā)作控制情況等)，以及預后情況(有無語言障礙、運動障礙和社交障礙等)等。

2 結果

2.1 臨床資料

共收集13例PCDH19基因相關性癲癇患兒的臨床資料，13例全為女性患兒，起病年齡7～19月齡，中位數(shù)年齡為10月齡，9例患兒起病年齡<1歲。癲癇發(fā)作形式以局灶性發(fā)作、強直陣攣發(fā)作、局灶發(fā)作及強直陣攣發(fā)作為主，2例患兒發(fā)作形式不明確，出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)2例，均由感染誘發(fā)。13例患兒中1例出現(xiàn)反復抽搐后發(fā)熱，其余患兒均有熱敏感的特點；13例患兒起病早期均有叢集性發(fā)作的特點，每天發(fā)作數(shù)次至數(shù)十次不等。2例患兒在癲癇發(fā)作前已有語言發(fā)育障礙，其余患兒癲癇發(fā)作前發(fā)育正常?；純喊l(fā)作間期腦電圖可表現(xiàn)為背景節(jié)律慢化、部分腦區(qū)慢波或尖波發(fā)放，發(fā)作期可見局灶性發(fā)作、強直陣攣發(fā)作，13例患兒頭顱影像學均無異常。結果詳見表1。

表1 13例PCDH19基因相關性癲癇患兒的臨床資料比較

2.2 基因分析

13例患兒來源于11個家系，其中11例為先證者，2例為家庭受累成員。11例先證者中，錯義突變4例，無義突變4例，移碼突變3例，均位于第1外顯子區(qū)域；7例先證者(63%)為新發(fā)突變，4例先證者(37%)為遺傳變異，其中例5及家系1(例8為先證者、例9為其姐姐)來源于父親半合子變異(先證者父親均為無癥狀攜帶者)，家系2(例11為先證者、例12為其姐姐)來源于母親雜合突變(先證者母親為無癥狀攜帶者)，例6來源于父親嵌合變異(先證者父親為無癥狀攜帶者)。結果詳見表2。

表2 13例PCDH19基因相關性癲癇患兒的基因資料比較

2.3 預后隨訪

13例患兒中有3例失訪，其余10例患兒末次隨訪年齡為2歲零6個月至12歲齡，所有患兒均使用≥2種口服抗癲癇藥物聯(lián)合治療，至末次隨訪時均未停藥?？拱d癇藥物治療中，使用丙戊酸鈉10例、奧卡西平7例、左乙拉西坦6例、托吡酯5例、氯硝西泮5例、氯巴占4例、卡馬西平1例。5例患兒近半年內有癲癇發(fā)作，均為感染誘發(fā)，其中4例經抗癲癇治療后無明顯叢集性發(fā)作。半年至1年無發(fā)作患兒3例，近1～2年無發(fā)作患兒2例。

2例患兒在癲癇發(fā)作前已有語言發(fā)育障礙，其余11例患兒癲癇發(fā)作前發(fā)育正常，至末次隨訪時10例患兒均有不同程度的語言障礙，以吐詞不清、吐詞慢等表達障礙為主，部分患兒存在社交障礙及易怒和攻擊行為等。結果詳見表3。

表3 10例PCDH19基因相關性癲癇患兒的治療藥物及隨訪情況比較

3 討論

PCDH19相關癲癇是由PCDH19基因的致病變異引起的。該基因位于染色體Xq22.1上，編碼原鈣粘蛋白亞群，參與突觸信號轉導和神經元連接的建立。PCDH19是δ2-原鈣粘蛋白基團的成員，有6個外顯子，其中第1外顯子編碼包含6個細胞外鈣粘蛋白(EC)重復序列，大多數(shù)致病變異位于第1外顯子。PCDH19作為細胞粘附分子，主要介導Ca2+依賴的同親性結合，主要在中樞神經系統(tǒng)表達，與神經元連接及移行、細胞與細胞間粘附有關，在調節(jié)機體形態(tài)發(fā)生、維持組織結構完整性與極性等方面具有重要作用[3]。目前已報道的關于PCDH19基因的突變位點有數(shù)百種，包括堿基插入與缺失、錯義突變、無義突變、剪切位點突變等。主要的位點突變位于第1外顯子，少數(shù)患者可以是整個或者部分基因缺失或重復[3]，且以新發(fā)突變?yōu)橹?。我們的研究顯示，11例先證者的基因分析中，錯義突變4例，無義突變4例，移碼突變3例，均位于第1外顯子區(qū)域，且其中7例先證者為新發(fā)突變，占比67%，4例遺傳變異中，2例來源于父親半合子變異，1例來源于母親雜合變異，1例來源于父親嵌合變異，這與文獻報道的基本一致。

與其他X連鎖疾病不同，PCDH19相關癲癇通常發(fā)生在雜合子女性患者，半合子男性攜帶者不受影響。然而，PCDH19突變嵌合體的男性也會受到影響，且臨床表現(xiàn)與女性相似[4]。關于PCDH19基因的致病機制研究中，“細胞干擾機制”是主流假說。即認為PCDH19蛋白分為野生型和變異型，在健康的男性及女性體內只表達野生型PCDH19蛋白，半合子男性體內僅表達突變的PCDH19蛋白，相同類型的PCDH19蛋白可相互粘附，故可不產生臨床表現(xiàn)；PCDH19-CE個體(女性雜合子及男性嵌合體)中存在兩種不同的PCDH19蛋白，由于兩種不同的細胞群共存造成了組織鑲嵌性，改變了細胞間的相互作用，因此出現(xiàn)相應的臨床表現(xiàn)，而 PCDH19細胞被認為是該疾病的驅動力。這種“細胞干擾”假說可以并且已經通過復雜的老鼠模型得到驗證。但在我們的研究中，例6患兒的基因突變來源于父親的嵌合體變異，例11、12兩姐妹的基因突變來源于母親的雜合突變，然而兩個家系中的父母均無癲癇病史，這似乎不能完全用“細胞干擾機制”解釋。因此，有學者提出X染色體失活的觀點，認為PCDH19的表型異質性與攜帶PCDH19基因雜合突變的女性體內X染色體失活程度有關，即認為X染色體部分非隨機失活的女性表型癥狀較輕，而完全隨機失活的女性表型較重[5]。關于男性PCDH19基因突變相關性癲癇的研究已被報道，同樣具有叢集性和熱敏感特點，以局灶性發(fā)作最常見，多伴不同程度智力障礙，部分患兒有孤獨癥譜系障礙[6]。但部分男性嵌合體無相應臨床表型，推測PCDH19基因突變與顱內腦皮質細胞神經細胞功能有關，外周血基因檢測的嵌合比例與腦組織不同，因此不能代表腦組織中嵌合比例，因此關于外周血PCDH19基因嵌合突變比例與臨床表型是否有相關性仍不能明確。有待收集更大樣本的報道來進一步研究。

PCDH19基因相關性癲癇的臨床表型以早發(fā)型癲癇、孤獨障礙譜系疾病、神經認知功能障礙為主。文獻報道最普遍的臨床特征是早期發(fā)作，平均起病年齡為8～11個月，以局灶性癲癇為主要表現(xiàn)，可伴有情感障礙，癲癇發(fā)作具有叢集性、熱敏感性等特點，女性多發(fā)[7]。本研究中13例患兒起病年齡為7～19月齡，中位數(shù)年齡為10月齡，9例患兒起病年齡<1歲，符合早發(fā)型起病的特點，而郎長會等[8]報道1例4歲零6個月齡起病患兒，起病年齡最晚可達78個月，因此其臨床表型值得我們更進一步探討及補充。60%以上的患者表現(xiàn)為不止一種發(fā)作類型，以局灶性發(fā)作為最常見表現(xiàn)，其他發(fā)作類型包括強直性發(fā)作、強直陣攣性發(fā)作、強直+強直陣攣性發(fā)作等，部分患者可出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)。但基因突變位點與其癲癇發(fā)作形式無明顯相關性[9]。在我們的研究中，局灶性發(fā)作、強直陣攣性發(fā)作、局灶繼發(fā)強直陣攣發(fā)作是最常見的發(fā)作形式，且以熱敏感性、叢集性的局灶性發(fā)作為主要特點，其中2例(例3、例10)出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)，發(fā)作間期腦電圖可表現(xiàn)為背景節(jié)律慢化或各區(qū)的尖波、尖慢波發(fā)放。熱敏感性和叢集性是PCDH19基因相關性癲癇的兩大特點，熱敏感性即發(fā)熱容易誘發(fā)癲癇發(fā)作，且在發(fā)熱時癲癇發(fā)作明顯加重，這在我們的研究中亦得到證實，但值得注意的是，部分患者可以無熱抽搐起病，或者在病程中出現(xiàn)多次無熱抽搐。叢集性即1次熱程或連續(xù)多天內反復抽搐發(fā)作，每次持續(xù)時間較短，絕大多數(shù)不超過5 min，1 d發(fā)作可達數(shù)次至十余次。因此早期PCDH19基因相關性癲癇有女性Dravet綜合征的別稱。但與Dravet綜合征相比，PCDH19基因相關性癲癇的發(fā)作時間更短、叢集性發(fā)作的特點更為突出，而肌陣攣發(fā)作、癲癇持續(xù)狀態(tài)、光敏感性等少見，且對于遠期的智力運動障礙影響較SCN1A陽性的Dravet綜合征更小[10]。PCDH19 基因相關性癲癇的血生化、腦電圖、頭顱影像學檢測多無特異性，但少數(shù)可見局灶性皮層發(fā)育不良[11]。而我們研究中的13例患兒頭顱影像學檢查及血生化檢查均無特異性改變。

值得注意的是，驚厥持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生在PCDH19基因相關性癲癇中并不少見，意大利學者Trivisano發(fā)現(xiàn)269例女性PCDH19基因相關性癲癇患者，其中85例報告有驚厥持續(xù)狀態(tài)病史[14]。而其中多數(shù)學者均認為癲癇發(fā)作的急性期持續(xù)靜滴咪達唑侖可以抑制其叢集性發(fā)作，這種治療通常在低劑量(<0.2 mg/kg.h)即可發(fā)揮有效作用，但通常出現(xiàn)劑量依賴性及停藥后加重的情況，本研究中有2例發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)，咪達唑侖治療有效。此外，生酮飲食、激素治療也是可選的治療方案。

由于PCDH19基因相關性癲癇患者在急性期可表現(xiàn)為反復發(fā)熱、局灶性癲癇發(fā)作、發(fā)作間期精神障礙、不自主動作等癥狀，發(fā)作間期腦電圖提示背景節(jié)律慢化，因此早期難以與病毒性腦炎、免疫相關性腦炎鑒別。在本研究中2例患兒急性期腦脊液常規(guī)、生化及血清腦脊液自身免疫性腦炎抗體均陰性，在使用皮質激素后患兒癲癇發(fā)作均有明顯緩解。日本學者Higurashi總結5例PCDH19基因突變相關癲癇繼發(fā)驚厥持續(xù)狀態(tài)患者的治療經過，發(fā)現(xiàn)急性期予甲潑尼龍或潑尼松短期靜脈注射治療有助于改善叢集性發(fā)作及驚厥持續(xù)狀態(tài)，但往往幾周后又再次反復，他們認為PCDH19基因相關性癲癇的叢集性發(fā)作與驚厥持續(xù)狀態(tài)可能與血腦屏障的破壞有關，而激素治療可能通過修復血腦屏障起到治療作用[15]。更深層次的研究認為PCDH19基因突變的女性患者體內四氫孕酮缺乏，而四氫孕酮作為GABA受體的正向調節(jié)劑，對抑制癲癇發(fā)作時神經元的過度放電具有重要作用，另一方面四氫孕酮的分泌低谷期與PCDH19基因患者癲癇發(fā)作的好發(fā)期相匹配也支持這一觀點，這似乎也是支持激素治療癲癇有效的依據(jù)之一[16]。

孤獨障礙譜系疾病(autistic spectrum disorder，ASD)、神經認知功能障礙、注意缺陷多動障礙同樣也是PCDH19基因突變的常見臨床表型，且起病年齡越早，出現(xiàn)上述共患病的可能性越大[7]，Breuillard等研究PCDH19基因突變與ASD的關系時發(fā)現(xiàn)，對8例PCDH19基因相關性癲癇患者進行ASD、智力低下相關量表檢測，發(fā)現(xiàn)6例共患ASD及智力低下，而剩下2例無相關表現(xiàn)患者癲癇起病年齡較晚[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，患兒多數(shù)伴有社交障礙及語言障礙，因此對于PCDH19基因突變患兒的語言及社交能力評估也是臨床醫(yī)師需要關注的重點，盡早發(fā)現(xiàn)問題早期進行訓練有助于改善癲癇患兒的生活品質。

總之，PCDH19基因相關性癲癇以女性多見，但越來越多報道稱男性患者受累，起病年齡為嬰幼兒期，發(fā)作形式以局灶性發(fā)作及強直陣攣發(fā)作多見，具有典型熱敏感及叢集性發(fā)作特點，抗癲癇藥物的治療首選丙戊酸、氯硝西泮、氯巴占，左乙拉西坦可作為添加治療，特別是左乙拉西坦注射液可在急性叢集性發(fā)作時使用。PCDH19基因突變患兒伴有語言社交障礙，需警惕自閉傾向并盡早干預，而其具體基因型及臨床表型譜之間的聯(lián)系、抗癲癇藥物的選擇也值得我們更深層次地研究。