付培彪

(河南省焦作市第二人民醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，河南 焦作 454001)

肺癌是我國常見惡性腫瘤之一，而腦轉(zhuǎn)移是常見肺癌發(fā)病趨勢，轉(zhuǎn)移率高達(dá)20%～50%，其具有起病急、進(jìn)展快等特點，屬于肺癌治療主要失敗原因。近年來，隨著放療技術(shù)不斷發(fā)展，強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)為肺癌腦轉(zhuǎn)移治療提供了有效途徑，可有效殺死腫瘤細(xì)胞，控制病情進(jìn)展[1]。但研究報道，強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)治療中，約50%的肺癌患者死于腦部腫瘤進(jìn)展，總體療效仍存在局限性[2]。隨生物學(xué)技術(shù)發(fā)展，EGFR-TKI靶向治療為肺癌治療提供了新思路，厄洛替尼是一種新型抗腫瘤藥物，可抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶與其受體的結(jié)合，具有腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移及侵襲的作用[3]。血清腫瘤標(biāo)志物是特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或宿主對腫瘤刺激而產(chǎn)生的一類物質(zhì)。神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)是存在于神經(jīng)內(nèi)分泌組織和神經(jīng)組織的一種烯醇化酶，在腦組織細(xì)胞中活性最高，其被發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)內(nèi)分泌組織起源有關(guān)的腫瘤中，尤其是小細(xì)胞肺癌內(nèi)存在過量的NSE表達(dá)。NSE對腫瘤評估具有較高敏感性及準(zhǔn)確性?；诖?，本研究選取肺癌腦轉(zhuǎn)移患者86例，從腫瘤標(biāo)志物方面探究厄洛替尼聯(lián)合強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)的作用效果。具體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年3月河南省焦作市第二人民醫(yī)院肺癌腦轉(zhuǎn)移患者86例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，各43例。觀察組男23例，女20例；年齡49～86歲，平均年齡(63.58±5.11)歲；臨床分期：Ⅲ期18例、Ⅳ期25例。對照組男25例，女18例；年齡52～89歲，平均年齡(64.10±5.69)歲；臨床分期：Ⅲ期17例、Ⅳ期26例。兩組年齡、性別及臨床分期資料均衡可比(P＞0.05)。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：病理診斷為肺癌腦轉(zhuǎn)移；預(yù)計生存時間＞6個月；患者知曉本研究，已簽署研究同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：肺部其他疾病者；合并其他惡性腫瘤者；近期接受相關(guān)治療者；心肝腎等重要臟器功能異常者；難以耐受厄洛替尼、強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)等治療者；中途退出本研究者。

1.2 方法

對照組采用強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)治療，模擬定位并勾畫靶區(qū)，仰臥位采用頭模固定，CT增強(qiáng)掃描，CT、MRI進(jìn)行融合勾畫，形成大體積腫瘤靶區(qū)(GTV)、全腦作為臨床靶區(qū)(CTV)、計劃靶區(qū)(PTV)擴(kuò)邊，PTV-C、PTV-G分別為CTV、GTV邊界外擴(kuò)5 mm；根據(jù)危及器官和靶區(qū)給量的限量等參數(shù)，采用Varian Eplipse計劃系統(tǒng)設(shè)計強(qiáng)調(diào)適形放射(全腦1野序貫加量+全腦7野強(qiáng)調(diào))，每周治療5 d，共治療4周。

觀察組在上述基礎(chǔ)上加用厄洛替尼(意大利Roche SpA，國藥準(zhǔn)字J20170030，規(guī)格150 mg)治療，從放療開始口服，150 mg/次，1次/d，至放療完成后2個月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)兩組療效。療效標(biāo)準(zhǔn)[4]為①完全緩解：腦部病灶消失，并保持＞4周；②部分緩解：腫瘤雙徑乘積之和降低≥50%，并保持＞4周；③疾病穩(wěn)定：無新發(fā)病灶，并保持＞4周；④疾病進(jìn)展：雙徑乘積之和增加≥25%，或出現(xiàn)新病灶；總有效率=(完全緩解+部分緩解)/43×100%。(2)兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平，包括癌胚抗原(CEA)、糖類抗原199(CA199)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。采集晨空腹靜脈血5 mL，離心處理后取血清，酶聯(lián)免疫吸附法檢測上述指標(biāo)水平變化。(3)兩組不良反應(yīng)，包括放射性黏膜炎、白細(xì)胞下降、皮膚反應(yīng)、急性口干、腹瀉。不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率(81.40%)顯著高于對照組(60.47%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

治療前，兩組血清CEA、CA199、NSE水平相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組血清CEA、CA199、NSE水平均較治療前降低，且觀察組顯著低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較(±s )

表2 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較(±s )

注：與同組治療前相比，①P＜0.05。

組別 n CEA/(μg·L-1) CA199/(U·mL-1) NSE/(U·mL-1)治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 43 110.36±23.58 31.25±5.33① 103.36±20.10 32.12±6.33① 21.25±4.11 9.58±2.10①對照組 43 112.54±25.63 53.58±7.10① 100.12±22.36 55.69±7.58① 22.36±3.85 15.36±3.11①t 0.411 16.493 0.707 15.651 1.941 10.100 P 0.682 ＜0.001 0.482 ＜0.001 0.056 ＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率(37.21%)與對照組(32.56%)相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n(%)]

3 討 論

肺癌腦轉(zhuǎn)移治療手段包括立體定向放射治療、化療、手術(shù)及強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)等，目前強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)較為常用。近年來，針對腦轉(zhuǎn)移灶可行立體定向放療、強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)或手術(shù)切除，雖有一定療效，但多數(shù)患者常因其他器官轉(zhuǎn)移，造成預(yù)后不良。

近年來，分子靶向治療逐漸應(yīng)用于肺癌腦轉(zhuǎn)移治療中。酪氨酸激酶抑制劑-厄洛替尼是一種小分子靶向治療藥物，屬于喹唑啉類衍生物，口服用藥后60%被機(jī)體吸收，其中93%以蛋白結(jié)合形式存在，半衰期為36 h，可持續(xù)發(fā)揮療效[5]。厄洛替尼與強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)聯(lián)合可進(jìn)一步增加肺癌腦轉(zhuǎn)移控制率，G1期是EGFR-TKI抑制劑的檢查點，而強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)放射線為G2期，二者聯(lián)合應(yīng)用后可提高G0/G1期與G2/M期細(xì)胞比例，下調(diào)S期腫瘤細(xì)胞比例，而G0/G1期與G2/M期細(xì)胞對放射較為敏感，S期腫瘤細(xì)胞比例對放射不敏感，從而提升腫瘤整體敏感性；并可通過阻斷ras介導(dǎo)的PI3K-AKT通路，進(jìn)一步增加局部放療后腫瘤細(xì)胞凋亡，加強(qiáng)腫瘤殺滅作用；同時可促進(jìn)細(xì)胞放療的損傷修復(fù)，達(dá)到固化放射損傷作用[6-7]。此外，厄洛替尼可抑制EGFR信號傳導(dǎo)系統(tǒng)的多環(huán)節(jié)磷酸化，抑制腫瘤細(xì)胞增殖及新生血管生成，減弱病灶細(xì)胞侵襲能力，降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能性[8]。本研究顯示，觀察組總有效率高于對照組，可見厄洛替尼聯(lián)合強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)可顯著提升肺癌腦轉(zhuǎn)移患者臨床療效。CEA、CA199、NSE是臨床常見腫瘤細(xì)胞標(biāo)志物，對腫瘤評估具有較高敏感性和準(zhǔn)確性，其水平變化與腫瘤程度具有一定關(guān)聯(lián)性。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組血清CEA、CA199、NSE水平低于對照組(P＜0.05)，提示厄洛替尼聯(lián)合強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)可促進(jìn)肺癌腦轉(zhuǎn)移患者腫瘤細(xì)胞凋亡，降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，延緩疾病進(jìn)展。在癌癥患者治療中，藥物毒副作用是臨床關(guān)注重點，與患者治療依從性密切相關(guān)。本研究顯示兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，未出現(xiàn)難以耐受的毒副作用，提示厄洛替尼聯(lián)合強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)治療肺癌腦轉(zhuǎn)移具有一定安全性。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合強(qiáng)調(diào)適形放射技術(shù)可顯著降低肺癌腦轉(zhuǎn)移患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，增強(qiáng)抗腫瘤作用，療效顯著，且治療安全性高。