劉 方 ，孫興國 △，Curtis Hightower，葛萬剛

（1. 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心血管疾病國家重點實驗室，北京 100037，中國 ；2. MD Anderson Cancer Center，Houston，USA）

食管腺癌（esophageal adenocarcinoma carcinoma，EADC）的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)逐漸增加，尤其在西方國家，是發(fā)病率增加最快的惡性腫瘤之一，患者的5 年生存率低于20%[1,2]。以鉑類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy）是治療晚期食管腺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案[3]。新輔助化療主要使用細(xì)胞毒性藥物，這些藥物促進(jìn)腫瘤細(xì)胞壞死、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，同時也殺傷機(jī)體正常增殖和分化的細(xì)胞，從而產(chǎn)生一系列化療副反應(yīng)，如骨髓抑制、消化道癥狀及肝損害等[4]。但目前國內(nèi)還沒有出現(xiàn)對化療前后的病人進(jìn)行功能狀態(tài)的評估，以了解化療效果。本研究采用心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing，CPET）為功能狀態(tài)的評估方式，通過化療前后心肺運動試驗數(shù)據(jù)的各種生理學(xué)指標(biāo)動態(tài)變化，來描述呼吸、循環(huán)、細(xì)胞代謝和神經(jīng)體液等系統(tǒng)[5]在化療前后的變化。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究選取由2006.3 至2007.11 在MD Anderson癌癥中心進(jìn)行新輔助化療的食管癌患者6 例，均為男性，其病理分型均為EADC，平均年齡（61.3±7.4，50～70）歲；平 均 身 高（174.8±3.4，170.2～180.3）cm；平均體質(zhì)量（94.7±22.3，60.3～124.7）kg。

1.2 知情同意科研立項及再分析研究立項

6 位EADC 患者分別于新輔助化療前、后在MD Anderson 癌癥中心簽署知情同意書后完成心肺運動試驗[17]，按照Harbor-UCLA 標(biāo)準(zhǔn)方法對兩次心肺運動試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。同時，在美國本試驗數(shù)據(jù)的回顧性再分析立項獲得中國國家心血管病中心阜外醫(yī)院立項委員會的批準(zhǔn)同意（2013-ZX29）后，再對化療前后心肺運動試驗數(shù)據(jù)各生理學(xué)指標(biāo)的變化進(jìn)行比較。

1.3 心肺運動試驗方案

對該6 例患者分別行化療前后最大癥狀限制性CPET 的客觀定量評估：6 位患者首先完成全套靜態(tài)肺功能檢查，用MedgraphicsUltrima 系統(tǒng)Breeze5.2 軟件記錄12 導(dǎo)聯(lián)心電圖、無創(chuàng)血壓、血氧飽和度、各項肺通氣和氣體交換等指標(biāo)[6]。按照Harbor-UCLA 醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)連續(xù)遞增功率方案，完成癥狀限制性極限運動[7-10]。先靜息3～5 min；然后，以60 r/min 蹬車速率無負(fù)荷熱身3 min；根據(jù)患者年齡、性別和估計的功能狀態(tài)預(yù)設(shè)電磁自行車功率計功率遞增速率5～15 W/min，使患者在10 min 內(nèi)達(dá)到最大癥狀限制性的CPET，獲得最大運動功率；繼續(xù)記錄≥5 min 恢復(fù)期數(shù)據(jù)[7-10]。

1.4 心肺運動試驗數(shù)據(jù)分析方法

從Breeze5.2 軟件系統(tǒng)導(dǎo)出所有測定指標(biāo)，如潮氣量、呼吸頻率、每分通氣量（E），體溫與（大氣）壓力飽和度（body temperature and pressure saturated，BTPS)、攝氧量（O2，干燥狀態(tài)下標(biāo)準(zhǔn)溫度和壓力（0℃一個大氣壓空氣干燥狀態(tài)，standard temperature and pressure dry，STPD）和每分二氧化碳排出量（CO2）的每次呼吸數(shù)據(jù)，經(jīng)每秒分切后再用10 s 平均數(shù)據(jù)制圖，進(jìn)行結(jié)果分析[7-12]。無氧閾（anaerobic threshold，AT）經(jīng)CO2-vs-O2作圖用V-slope 法測得[12,13]，所有生理學(xué)指標(biāo)以120 s 平均值計算出靜息、以30 s 平均值分別計算熱身和極限運動狀態(tài)下的指標(biāo)數(shù)據(jù)；再分別以無氧閾之前（氧氣）或之后（二氧化碳）的60 s 平均值計算AT 值，以90 s 平均值計算攝氧效率峰值平臺（oxygen uptake efficiency plateau, OUEP）和二氧化碳通氣當(dāng)量（/CO2）最小值[14-17]。

1.5 食管癌患者術(shù)前的化療方法

6 例EADC 患者的化療方案為：給予順鉑（DDP，20 mg/m2，1～5 d）+5-氟尿嘧啶（5-FU，20 mg/m2，1～5 d），或紫杉醇（PTX，175 mg/m2，1 day）+順鉑（DDP，80 mg/m2，1 d）+5-氟尿嘧啶（5-FU，750 mg/m2，1～5 d）方案進(jìn)行新輔助化療。化療時間為（136.0±9.3）d。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療前后患者一般狀況的變化

所有6 例EADC 患者化療后的 體 質(zhì) 量 為（90.3±20.6，63.5～118.8） kg，其中2 例患者分別增加1 kg 和3 kg，其余4 例患者體質(zhì)量有所降低，6 例患者體質(zhì)量平均下降（-4.4±6.6）kg，但體質(zhì)量變化尚無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

Tab.1 The General condition of the patient before neoadjuvant chemotherapy（±s，n=6）

Tab.1 The General condition of the patient before neoadjuvant chemotherapy（±s，n=6）

Esophageal Pathological type 1 66 170.2 60.3 132 adenocarcinoma 2 69 175.3 100.7 128 adenocarcinoma 3 57 172.7 109.3 137 adenocarcinoma 4 56 177.8 70.3 126 adenocarcinoma 5 70 180.3 103 154 adenocarcinoma 6 50 172.7 124.7 139 adenocarcinoma ±s 61.3±7.4 174.8±3.4 94.7±22.3 136.0±9.3 ID Age (y) Height(cm)Weight(kg)Chemotherapytime(days)

2.2 新輔助化療前后核心指標(biāo)的變化趨勢和個體化改變

Tab.2 Keyparameters of CPET in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）

Tab.2 Keyparameters of CPET in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）

%Difference: Percentage difference =（before-after）/before×100%; Peak O2: Peak oxygen uptake; AT: Anaerobic threshold oxygen uptake; OUEP: Oxygen uptake efficiency plateau；Peak O2/HR: Peak oxygen pulse; Lowest E/CO2: Lowest of carbon dioxide elimination ventilatory inefficiency ; E/CO2 Slope: Slope of linear regressionof minute ventilation over carbon dioxide elimination, but ignoring its intercept*P＜0.05，**P＜0.01 vs those before chemotherap

Key parameters Condition Before After Difference（after-before）%Difference HR（bpm） @Rest 64.0±9.7 71.4±3.5 5.7±5.6 8±8@warmup 81.3±15.1 87.9±9.3 6.6±6.7 8±8@AT 98.5±16.3 100.2±15.3 5.2±8.6 6±9@Peak 139.4±18.9 134.6±18.3 -2.9±8.5 -2±6 BP-sys（mmHg） @Rest 137.4±19.5 130.6±34.9 -9.7±10.2 -7±8@warmup 145.8±31.0 139.0±37.2 -4.0±13.4 -2±11@AT 160.0±27.2 149.0±40.6 -8.3±11.5 -6±8@Peak 165.5±29.8 158.0±33.4 -9.3±12.3 -6±8 BP-dia（mmHg） @Rest 82.8±8.2 69.7±9.6* 0.4±5.6 1±7@warmup 78.7±16.1 65.7±10.2** -6.8±4.7 -8±5@AT 72.3±16.3 70.0±10.0* -2.7±11.3 -3±15@Peak 94.7±18.0 74.7±6.0 -3.3±11.6 -4±16 V.O2（L/min） @Rest 0.27±0.06 0.27±0.06 -0.01±0.02 -3±8@warmup 0.62±0.13 0.62±0.13 -0.06±0.06 -8±9@AT 0.98±0.16 0.91±0.14** -0.12±0.14 -11±12@Peak 1.68±0.41 1.44±0.31* -0.35±0.18 -18±10 V.CO2（L/min） @Rest 0.22±0.05 0.23±0.07 0.00±0.02 3±14@warmup 0.57±0.11 0.53±0.13 -0.01±0.06 -1±11@AT 0.88±0.15 0.82±0.14 -0.09±0.12 -9±11@Peak 2.12±0.56 1.80±0.41* -0.37±0.24 -16±11 OUE V.E/V.CO2@Rest 32.9±2.9 29.4±2.9 -3.3±1.7 -10±5@warmup 34.2±3.5 32.1±2.9* -4.9±3.0 -13±8@AT 37.0±3.3 32.5±2.7** -3.9±3.4 -10±9@Peak 27.2±3.2 24.3±1.9 -3.5±2.8 -13±10@Rest 41.3±3.3 41.3±3.3 2.4±3.0 6±7@warmup 34.1±3.4 37.1±2.5* 2.8±2.7 8±1@AT 30.4±2.3 34.3±2.1** 3.2±3.0 17±10@Peak 29.6±2.5 33.4±2.1 4.1±3.1 13±10@Rest 4.33±1.04 3.76±0.77 -0.38±0.35 -10±9@warmup 8.32±1.75 7.05±1.31 -1.17±0.52 -15±5@AT 10.20±2.22 9.23±2.02* -1.68±0.79 -16±7@Peak 12.12±2.84 10.82±2.38 -2.20±1.10 -17±9 Work Rate (W/min) @Rest 0.0±0.0 0.0±0.0 0.0±0.0 0±0@warmup 1.0±0.0 1.0±0.0 0.0±0.0 0±0@AT 56.5±9.0 49.8±11.5 -6.8±13.2 -7±16@Peak 128.3±30.7 111.3±18.4 -22.1±8.6 -15±6 V.O2/HR

Fig.1 Individual changes of major core indicators CPET in esophageal cancer patients before and afterchemotherapy（±s，n=6）Peak o2: Peak oxygen uptake; AT: Anaerobic threshold oxygen uptake; OUEP: Oxygen uptake efficiency plateau；Peak O2 paulse:Peak oxygen pulse; LowestE/co2: lowest of carbon dioxide elimination ventilatory inefficiency ; E/co2 Slope: Slope of linear regressionof minute ventilation over carbon dioxide elimination, but ignoring its intercept

2.3 新輔助化療前后患者在CPET 檢測中循環(huán)指標(biāo)的變化

如圖2 所示，新輔助化療后，6 例患者各個狀態(tài)的心率呈現(xiàn)上升趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)差異；有3 例患者血壓測不出，另外3 例患者除在極限狀態(tài)外，其余3 個狀態(tài)的舒張壓均明顯下降（P＜0.05），極限狀態(tài)的舒張壓變化不顯著；3 例患者中有2 例患者的收縮壓呈現(xiàn)下降趨勢，1 例患者血壓呈現(xiàn)上升趨勢；且除MAP@AT（由101.6±19.2 降至96.3±20.2）顯著下降外，其余3 個狀態(tài)的MAP 僅呈現(xiàn)下降趨勢。

Fig. 2 Comparison of relevant circulatory indicators in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）Blue labels indicated before and red labels indicated after chemical therapy. At any stages of CPET, in order to give a clear view for comparison, we always put blue labels of before in front of those red afterO2: Oxygen uptake; HR: Heart rate; SBP: Systolic blood pressure; DBP: Diastolic blood pressure; MAP: Mean arterial pressure; O2 paulse: Oxygen pulse; OUE: Oxygen uptake efficiency; E/CO2: Ratio of minute ventilation over carbon dioxide elimination*P＜0.05，**P＜0.01 vs those before treatment by using paired t test

2.4 新輔助化療前后患者CPET 通氣指標(biāo)的變化

在整個運動過程中，除熱身狀態(tài)的PETCO2（P＜0.05）顯著下降外，其余狀態(tài)的PETCO2呈現(xiàn)下降趨勢，但尚無統(tǒng)計學(xué)差異。呼吸頻率、每分通氣量幾乎無變化?；颊咚膫€狀態(tài)的潮氣量、O2/RF 及CO2/RF 均呈現(xiàn)下降趨勢，但均無統(tǒng)計學(xué)差異。四個狀態(tài)的PETO2均呈現(xiàn)上升趨勢，但無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（圖3）。

Fig.3 Comparison of relevant respiratory indicators in patients with esophageal cancer before and after chemotherapy（±s，n=6）: Expiratoy ventilation; VT: Tidal volume; RF: Respiratory frequency; RER: Respiretory exchange ratio; PETCO2: Patical pressure of carbon dioxide in end expired gas; PETO2: Paticalpressure of oxygen in end expired gas; V.O2/RF: Oxygen uptake per breath; CO2/RF:Carbon dioxide elimination per breath*P＜0.05 vs before treatment

3 討論

長期化療可對人體造成一定損害，Christian 等通過功能量表對化療食管癌患者的健康狀況進(jìn)行評估，結(jié)果提示化療患者的功能狀態(tài)較健康人明顯降低[18]。而心肺運動試驗作為目前唯一人體整體功能學(xué)檢測方法，將外呼吸與細(xì)胞呼吸聯(lián)系起來，利用檢測外呼吸來量化細(xì)胞呼吸的狀態(tài)和時間經(jīng)過，反映細(xì)胞呼吸的功能變化[19,20]，反映人體最大有氧代謝能力和心肺儲備能力，能夠比較安全的、客觀的從呼吸、循環(huán)、細(xì)胞代謝等[21]方面評估食管癌患者術(shù)前化療前后的整體功能狀態(tài)的改變。

本研究根據(jù)化療患者心肺運動試驗中的心率、血壓、AT、PeakO2、OUEP 等參數(shù)化療前后的變化，從患者化療前后心功能、循環(huán)運氧能力、肺換氣功能以及細(xì)胞代謝方面，反映化療前后患者整體功能的變化。

與化療前比較，患者心率、血壓顯著變化：6 例患者的心率均較前升高，此為患者心功能損傷表現(xiàn)，同時有3 例患者在心肺運動試驗中血壓測不出來，這可能與患者化療后血管損傷所致示波信號變化較弱或不規(guī)則，導(dǎo)致不能被無創(chuàng)自動血壓計所收集，以致患者血壓難以測出；3 例測出血壓的患者中，四個狀態(tài)的收縮壓呈下降趨勢，除極限狀態(tài)外，其余3 個狀態(tài)的舒張壓均明顯下降（P＜0.05），提示患者心室收縮及舒張功能受到一定的影響，這可能與化療導(dǎo)致的心肌損傷有關(guān)[22]。

在整個運動過程中，除熱身狀態(tài)的PETCO2顯著下降外，其余狀態(tài)的PETCO2呈現(xiàn)下降趨勢，考慮與患者熱身狀態(tài)時較靜息狀態(tài)耗氧量增加，機(jī)體呼吸循環(huán)系統(tǒng)反射性提高攝氧能力及循環(huán)運氧能力（代償期），導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)過度通氣[23,24]。

本研究的不足之處在于樣本量小，存在統(tǒng)計偏倚，許多上升或下降的趨勢無統(tǒng)計學(xué)差異。我們將加大樣本量，繼續(xù)進(jìn)行該研究，以使結(jié)論更明確。

由此可以得出：對于長期進(jìn)行新輔助化療的患者，從呼吸、循環(huán)、細(xì)胞代謝等功能方面指標(biāo)的變化可以得出，患者經(jīng)過長期化療后，機(jī)體的整體功能狀態(tài)較化療前明顯降低。而且由于新輔助化療的患者存在較大的腫瘤，患者必然都存在巨大的精神壓力，長期精神心理問題也會引起患者整體功能的降低，因此充分的心理疏導(dǎo)對于癌癥患者是十分必要的[25,26]。