呂 婧，黎鎮(zhèn)賜，孫興國(guó)，William Stringer

(1.國(guó)家心血管病中心 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 心血管疾病國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 心血管疾病國(guó)家臨床醫(yī)學(xué)研究中心, 北京 100037，中國(guó)；2.廣州市第一人民醫(yī)院，廣東 廣州 510180，中國(guó)；3. Harbor-UCLA Medical Center，Los Angel, California，USA)

慢性心力衰竭（chronic heart failure, CHF）是導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因。盡管臨床治療有所改善，但每年死亡率仍高達(dá)20%。在靜息狀態(tài)下，高通氣和低通氣交替出現(xiàn)的波浪式呼吸（oscillatory breathing，OB），被認(rèn)為是左心室收縮性CHF 的一個(gè)特征，首先由Cheyne 和 Stokes 報(bào)道，又稱陳-施呼吸[1,2]。OB的存在被認(rèn)為是CHF 患者預(yù)后不良和心律失常性死亡的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)[3-7]。我們已經(jīng)在整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系構(gòu)架中對(duì)CHF 患者的運(yùn)動(dòng)和睡眠期間的OB 發(fā)生機(jī)制作出了解釋[8-11]，但心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)（cardiopulmonary exercise testing，CPET）中OB測(cè)量的特征性指標(biāo)與CHF 患者心臟功能狀況的相關(guān)關(guān)系并未報(bào)道過(guò)。

根據(jù)完成的整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論[8-9,12-14]對(duì)人體呼吸循環(huán)代謝等多系統(tǒng)一體化調(diào)控機(jī)制理解，呼吸循環(huán)和代謝之間不可分割，存在相互影響也是情理之中，其中任何一個(gè)系統(tǒng)器官功能的嚴(yán)重受限（功能衰竭）必然對(duì)其他系統(tǒng)器官功能產(chǎn)生影響，左心室功能衰竭病人通過(guò)左心室的“混合室效應(yīng)”和肺通氣快反應(yīng)的動(dòng)脈外周化學(xué)感受器與慢反應(yīng)的中樞化學(xué)感受器之間“時(shí)相錯(cuò)位”結(jié)合起來(lái)，解釋心衰病人陳施呼吸的機(jī)制。正因?yàn)樽笮氖夜δ芙档褪遣∪说脑疾±砩韺W(xué)變化，所以我們稱之為“心源性呼吸異?！盵10,11]。

一般認(rèn)為，正常人可以根據(jù)身體需要和外部環(huán)境進(jìn)行有節(jié)奏的呼吸切換[15]。頸動(dòng)脈體（外周化學(xué)感受器）和延髓的中樞化學(xué)感受器通過(guò)感受血液中的氫離子濃度（[H+]a）、氧氣和二氧化碳水平變化來(lái)調(diào)節(jié)呼吸。心衰患者的OB 與呼吸調(diào)控不穩(wěn)定有關(guān)。其原因可能是：（1）刺激源與對(duì)刺激作出反應(yīng)的受體之間的延遲（即刺激源與反應(yīng)受體之間的循環(huán)時(shí)間延遲）；（2）受體活性過(guò)度或不足[16-18]；但是沒有整體觀的上述描述，都沒法理解最核心的解釋，即人體呼吸循環(huán)代謝等一體化調(diào)控的整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論體系下左心室的“混合室效應(yīng)”和動(dòng)脈外周化學(xué)感受器與慢反應(yīng)的中樞化學(xué)感受器之間“時(shí)相錯(cuò)位”結(jié)合的全新解釋[8-14]。心衰患者在CPET 的無(wú)負(fù)荷運(yùn)動(dòng)階段可以出現(xiàn)OB，在達(dá)到最大運(yùn)動(dòng)功率之前或靜息期OB 幅度較大。本研究中，我們假設(shè)CHF 患者的OB 幅度越大，其心肺功能越差。為驗(yàn)證該假設(shè)，我們?cè)u(píng)估了CHF 患者的OB 周期時(shí)長(zhǎng)及幅度與峰值攝氧量（Peak V.O2）等CPET 核心指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

這項(xiàng)研究原始數(shù)據(jù)是由St. Jude 發(fā)起臨床醫(yī)學(xué)研究[6,7]。我們作為CPET 核心實(shí)驗(yàn)室得到了加州大學(xué)洛杉磯分校機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)的批準(zhǔn)。在這項(xiàng)研究中，我們?cè)u(píng)估了237 例置入雙心室起搏器（biventricular pacemaker, BVP）的心衰患者的基線CPET 數(shù)據(jù)，并記錄每個(gè)患者的年齡、性別、身高、體重和美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)分級(jí)（NYHA 分級(jí)）。

1.2 CPET 方案

CPET 包括3 min 的靜息、3 min 的無(wú)負(fù)荷功率熱身，然后按照美國(guó)加州大學(xué)洛杉磯分校（Harbor-UCLA）醫(yī)學(xué)中心標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)用連續(xù)遞增功率方案完成癥狀限制性極限運(yùn)動(dòng)，所有受試者均在6～15 min 內(nèi)達(dá)到最大負(fù)荷功率[6,7,19-21]。根據(jù)患者的NYHA 分級(jí)和性別、年齡等基本狀況，功率遞增速率設(shè)為5～15 W/min。PeakO2、AT、峰值氧脈搏（Peak O2pulse）、E/CO2等CPET 核心指標(biāo)具有良好的重復(fù)性。不符合條件的患者被剔除本研究。

1.3 CPET 測(cè)量指標(biāo)

按照我們實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)計(jì)算分析判讀方法[6,7,19-23]對(duì)CPET 數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。將一呼一吸（breath-bybreath）數(shù)據(jù)按每秒切割（second-by-second），再進(jìn)行10 s 平均，所有10 s 核心指標(biāo)數(shù)據(jù)對(duì)應(yīng)時(shí)間等指標(biāo)進(jìn)行孫氏新9 圖顯示其靜息、熱身、功率遞增到極限運(yùn)動(dòng)及5 min 恢復(fù)期的流行動(dòng)態(tài)變化趨勢(shì)分析[22,23]。峰值攝氧量（PeakO2）為連續(xù)30 s 的最高平均值[22,23]。采用V 型斜率法（V-slope 法）測(cè)得無(wú)氧閾（AT）值[6,7,19-21]。二氧化碳排出通氣效率最小值（LowestE/CO2）選90 s 移動(dòng)平均值的最小數(shù)值[22,23]。

1.4 OB 定義、OB 周期長(zhǎng)度和OB 振幅計(jì)算

1.4.1 OB 的定義

圖1. 典型的波浪式呼吸（OB）

1.4.2 OB 周期長(zhǎng)度計(jì)算

OB 周期長(zhǎng)度計(jì)算為從峰值到下一個(gè)峰值的3 個(gè)間隔和從波谷到下一個(gè)波谷的3 個(gè)間隔的平均值。

OB周期長(zhǎng)度 = （D-u1 +D-u2 + D-u3 +D-d1 + D-d2+ D-d3）/ 6 = [（Time D - Time B） +（Time F - Time D）+ （Time H - Time F） + （Time C - Time A） + （Time E - Time C） + （Time G - Time E）]/6

1.4.3 OB 振幅計(jì)算

對(duì)所記錄的3 個(gè)周期的6 個(gè)振幅進(jìn)行平均，即從峰值到下一個(gè)波谷的3 個(gè)振幅，以及從波谷到下一個(gè)波峰的其他3 個(gè)振幅的均值（圖2）。

OB 振幅 = （A-d1 +A-d2 +A-d3 + A-u1 + A-u2 +A-u3）/6 = [（VeA - VeB） + （VeC - VeD） + （VeE- VeF） + （VeC - VeB）+ （VeE - VeD） + （VeG -VeF）]/6

OB 幅度占所有時(shí)間點(diǎn)平均值的百分比=Cycle amplitude % of Ve mean value = （Cycle amplitude / V.

圖2. 波浪式呼吸（OB）的平均周期時(shí)長(zhǎng)和幅度的計(jì)算方法

1.5 根據(jù)Peak O2 對(duì)OB+病人亞組分組

1.6 OB 周期長(zhǎng)度、OB 振幅幅度與CPET 核心指標(biāo)之間的相關(guān)關(guān)系分析

我們采用簡(jiǎn)單的線性回歸分析，檢驗(yàn)了OB 周期長(zhǎng)度和OB 振幅與CPET 核心指標(biāo)PeakO2、PeakO2%pred、AT、Lowest/CO2之間的關(guān)系。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者一般狀況及其CPET 核心指標(biāo)

237 例CHF 患者中，78 例波浪呼吸陽(yáng)性（OB+，占32.6%）出現(xiàn)波浪式呼吸，其中男56 例，女22例。OB 在靜息和無(wú)負(fù)荷運(yùn)動(dòng)時(shí)更明顯，運(yùn)動(dòng)時(shí)減弱，AT 水平之上明顯減弱并逐漸消失，多數(shù)病人在接近峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)OB 幾乎消失。少數(shù)病人OB 顯著地貫穿了CPET 全過(guò)程。 159 例波浪式呼吸陰性（OB-，占67.4%），其中男120 例，女39 例?；颊叻纸M、一般狀況及其CPET 核心指標(biāo)詳見表1。

表1. CHF 患者的一般情況

2.2 OB+與OB-的CHF 患者CPET 功能學(xué)指標(biāo)數(shù)據(jù)及其相互比較

所有78例OB+患者的OB周期長(zhǎng)度為（53.2±11.0）s，振幅為（5.4±2.4）L/min，占平均值的（42±15）%。其CPET 核 心 指 標(biāo)PeakO2為（11.5±4.3）ml/（kg·min），AT 為（8.2±2.3） ml/（kg·min），Peak O2pulse 為（8.6±3.3） ml/beat， LowestE/CO2比值為41.6±11.9；不論使用什么單位，全部指標(biāo)都顯著低于或者高于OB-患者的數(shù)據(jù)（P＜ 0.05），都表示整體功能狀態(tài)更弱。

OB+患者3 個(gè)亞組的CPET 功能學(xué)指標(biāo)受限程度的分組數(shù)據(jù)詳見表2。

表2. 78 例OB 陽(yáng)性的CHF 患者的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)

2.3 OB+的CHF 患者OB 周期時(shí)長(zhǎng)和振幅與CPET 參數(shù)的線性相關(guān)關(guān)系

圖3. OB 陽(yáng)性的CHF 患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的CPET 運(yùn)動(dòng)方案

圖4. OB 陽(yáng)性的CHF 患者的OB 周期時(shí)長(zhǎng)與CPET 核心指標(biāo)的顯著線性相關(guān)關(guān)系分析

3 討論

在本研究中78 名心力衰竭患者被定義為OB 陽(yáng)性（OB+）。雖然都是心力衰竭，但他們的每一個(gè)個(gè)體從功能到OB 時(shí)間周期時(shí)長(zhǎng)都有很大幅度的差異， 其PeakO2在4.8 ml/（min·kg）到20.2 ml/（min·kg）之間，而OB 周期時(shí)長(zhǎng)在38 s 到78 s 之間。與之相似，我們既往研究508例心力衰竭患者的OB為（56.0±5.2）s 在40～140 s 之間[6,7]，在本研究中OB 周期時(shí)長(zhǎng)為（53.2±11.0） s。他們的OB 周期長(zhǎng)度與PeakO2、PeakO2% pred 呈負(fù)相關(guān)，與LowestE/CO2呈正相關(guān)，而E/CO2是CPET 期間心衰患者嚴(yán)重程度的代表性參數(shù)。這些發(fā)現(xiàn)表明，在更嚴(yán)重的心衰患者中，靜息心輸出量減少更明顯，從肺部到化學(xué)感受器和大腦的信息傳遞時(shí)間延遲更長(zhǎng)，從而都導(dǎo)致周期較長(zhǎng)的OB[24,25]。

CPET 可以有效評(píng)價(jià)心衰患者整體功能狀態(tài)、運(yùn)動(dòng)耐量、心衰嚴(yán)重程度和病理生理特點(diǎn)[6,7,9,19-23]。PeakO2對(duì)心力衰竭患者的預(yù)后具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值[26,27]。結(jié)合其他傳統(tǒng)及侵入性的評(píng)估技術(shù)，PeakO2被用來(lái)評(píng)估存活率和心臟移植的需要[28-30]。因此，我們根據(jù)每公斤體重的PeakO2對(duì)每名心衰患者的心功能不全程度進(jìn)行分類，并認(rèn)為這比NYHA 分級(jí)更能定量反映心衰程度。

本研究結(jié)果與我們以前發(fā)現(xiàn)相同，在靜息和無(wú)負(fù)荷熱身運(yùn)動(dòng)時(shí)，OB 更為明顯，在運(yùn)動(dòng)期間，OB 幅度減小，在峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)幾乎消失。運(yùn)動(dòng)功率增加時(shí)，OB趨于消失的原因可能是由于其他刺激的疊加，如隨著運(yùn)動(dòng)功率的增加超過(guò)無(wú)氧閾后[H+]a 積聚[6,7,19]。有研究[31]使用一種5 磷二酯酶抑制劑西地那非治療12 周，通過(guò)舒張血管降低心臟后負(fù)荷，改善心衰后，心衰患者的OB 周期時(shí)長(zhǎng)縮短。這與我們的研究結(jié)果相似，OB 的周期時(shí)長(zhǎng)和心衰嚴(yán)重程度相關(guān)，經(jīng)過(guò)治療使心衰改善后，OB 的周期縮短甚至消失。

Kato 等人[32]對(duì)17 例由冠狀動(dòng)脈疾病、擴(kuò)張型心肌病和肥厚型心肌病引起的心衰患者進(jìn)行了研究，他們發(fā)現(xiàn)在遞增功率運(yùn)動(dòng)中，OB 周期長(zhǎng)度與PeakO2呈負(fù)相關(guān)，周期長(zhǎng)度為（90.9±25.0） s，比我們的結(jié)果長(zhǎng)。這可能是因?yàn)樗麄兊牟∪诵乃ジ鼑?yán)重，其平均PeakO2為10.3 ml/（min·kg），低于我們的病人（13.5 ml/（min·kg））。

另有研究[33-34]曾提出，OB 的高通氣或低通氣是由肺血流量突然增加或減少引起的。另有研究[35]表明在心臟手術(shù)中給予患者實(shí)施機(jī)械的高頻OB 通氣，可以有效改善患者的低氧血癥和心臟功能，可能是有效地提高了肺血流的含氧量，并充分滿足了心臟的氧供。

整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)[8-14]認(rèn)為非穩(wěn)定狀態(tài)的波浪呼吸是整體人呼吸調(diào)控環(huán)路中的某個(gè)甚至某些環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題所致，對(duì)于心力衰竭患者而言就是左心室功能受損嚴(yán)重，已經(jīng)影響到生命之氣呼吸都難以維持平穩(wěn)。此外，慢性心衰患者由于長(zhǎng)期病痛，常存在精神心理以及睡眠等問(wèn)題，也會(huì)影響身體的代謝狀態(tài)[36,37]。最近，Murphy 等人指出運(yùn)動(dòng)期間的波浪式呼吸表明運(yùn)動(dòng)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的反應(yīng)受損；在心力衰竭患者中，漸進(jìn)運(yùn)動(dòng)時(shí)的周期長(zhǎng)度和振幅與心臟指數(shù)和右心室射血分?jǐn)?shù)（right ventricular ejection fraction，RVEF）的降低呈負(fù)相關(guān)，在某些心力衰竭藥物治療后，OB 消失[38]。這表明在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中出現(xiàn)的OB 與右心功能不全、肺血流延遲和減少有關(guān)。

正常人的每搏量、心率和動(dòng)脈壓存在波動(dòng)，同時(shí)心臟、血管和呼吸影響綜合產(chǎn)生心血管波動(dòng)[39,40]。但是對(duì)于某些心衰患者來(lái)說(shuō)，他們的心臟功能在Frank-Starling 曲線的平坦或下降段，因此他們的心輸出量對(duì)前負(fù)荷的依賴較小，對(duì)后負(fù)荷的依賴更大。心功能失代償?shù)揭欢ǔ潭葧r(shí)產(chǎn)生波浪呼吸。接下來(lái)我們需要知道的是心力衰竭患者的通氣和循環(huán)相互之間波動(dòng)的確切相位差異（包括時(shí)間和空間位置是否異同），而這些內(nèi)容的正確理解首先需要對(duì)整體整合生理學(xué)醫(yī)學(xué)新理論全面深入的理解呼吸循環(huán)代謝等一體化調(diào)控機(jī)制，至少是呼吸調(diào)控中血液循環(huán)所扮演的不可忽略的核心地位以及循環(huán)功能衰竭對(duì)于呼吸不穩(wěn)定（過(guò)度通氣和過(guò)低通氣交替出現(xiàn)）現(xiàn)象的全新機(jī)制解釋[8-14]。

本研究只需要在靜息和熱身期而不是在運(yùn)動(dòng)期間使用OB 進(jìn)行分析，因?yàn)樗穹?、更容易定義。有研究發(fā)現(xiàn)如果在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估指標(biāo)中加入血漿B 型鈉尿肽，則OB 對(duì)心衰的預(yù)測(cè)更為準(zhǔn)確[41]。OB 是作為CPET 一種無(wú)創(chuàng)的評(píng)估指標(biāo)，且在CPET 靜息和熱身運(yùn)動(dòng)期間明顯且易于辨識(shí)測(cè)量，被認(rèn)為是心力衰竭患者不良預(yù)后的一個(gè)強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因子，而且OB 與二氧化碳排出通氣效率和攝氧量通氣有效性相關(guān)指標(biāo)搭配，已經(jīng)使風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)提高到前所未有的39 和64 倍之高[5-7]。OB 能反映心衰患者的心功能減退，與慢性心力衰竭的病因無(wú)關(guān)[42]。我們發(fā)現(xiàn)，OB 周期長(zhǎng)度似乎取決于CHF 的嚴(yán)重程度，而與振幅沒有那么明顯的相關(guān)性。

本研究有限性及未來(lái)進(jìn)一步研究可能性： 本研究沒有發(fā)現(xiàn)OB 振幅和Peak V.O2之間的顯著相關(guān)性，原因可能一者是我們使用了超過(guò)25%的OB 振幅作為標(biāo)準(zhǔn)；而且本研究納入我們的研究病例數(shù)量有限；增加更多病例，把所有CHF 病人分鐘通氣量OB 現(xiàn)象的振幅絕對(duì)值與占平均值的百分?jǐn)?shù)相對(duì)值進(jìn)行分析，是否就有可能得到答案？

總而言之，CHF 病人出現(xiàn)OB 可以定性地表示心力衰竭的嚴(yán)重程度，而且OB 周期時(shí)間長(zhǎng)度越長(zhǎng)可以用來(lái)客觀地表示心衰程度越嚴(yán)重，并且根據(jù)OB 是否消失及其OB 周期時(shí)間長(zhǎng)度的變化可以比較直觀地評(píng)估各種治療干預(yù)的療效。