周晴晴，孫興國，王繼楠，臺文琦，宋 雅，郝 璐，張 也，葛萬剛，李 浩，張艷芳，石 超，徐 凡，徐丹丹,謝友紅△

（1.重慶醫(yī)科大學附屬大學城醫(yī)院，重慶 401331；2.國家心血管病中心，中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院，北京協(xié)和醫(yī)學院心血管疾病國家重點實驗室，心血管疾病國家臨床醫(yī)學研究中心，北京 100037；3.重慶醫(yī)科大學附屬康復醫(yī)院，重慶 400050；4.湖北省中醫(yī)院，武漢 430061)

波浪式呼吸（oscillatory breathing，OB），是一種異常的呼吸模式，呼吸由淺慢逐漸變?yōu)樯羁?，達高潮后，又逐漸變淺變慢，呈周期性，可伴有呼吸暫停和低通氣。OB 常可發(fā)生于睡眠期間和運動期間[1,2]，運動期間的波浪式呼吸（exercise induced oscillatory breathing, EIOB）現(xiàn)已在國際上成為評估慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者預后的指標[3,4]，睡眠中的波浪式呼吸也通常預示著心衰患者的不良預后[5]，且有研究顯示波浪式呼吸期心律失常尤其是室性早搏的發(fā)生率也高于正常平穩(wěn)呼吸期[6]，這種室性早搏的頻發(fā)可能會導致心衰患者的死亡率升高。心率變異性（heart rate variability, HRV）是指逐次心跳周期差異的變化情況，HRV 與許多因素有關(guān)，包括呼吸、情緒壓力、營養(yǎng)攝入、身體活動等，情緒壓力與HRV呈顯著的正相關(guān)，它是人體適應性的表現(xiàn)，心理應激、免疫失調(diào)及衰老等會引起HRV 的降低[7,8]。傳統(tǒng)理論僅把HRV 歸于自主神經(jīng)張力為止，但整體整合生理學理論認為，呼吸對循環(huán)功能有著更為重要的影響[9]，一吸一呼產(chǎn)生的PaO2、PaCO2和[H+]a 等波浪式血液信號可經(jīng)外周化學感受器影響自主神經(jīng)張力，進而影響心血管功能，呼吸產(chǎn)生的波浪式信號還可直接通過肺血管阻力影響左心室的射血功能。整體整合生理學站在全新的角度，用整體的觀念來探討各個系統(tǒng)之間的調(diào)控關(guān)系，目前該理論體系已經(jīng)基本架構(gòu)完成，但需要更多的人體實驗和臨床醫(yī)學數(shù)據(jù)的支持，本研究基于異常的呼吸模式-波浪式呼吸，利用多導睡眠圖（polysomnography, PSG）對呼吸及心率變異性進行分析，多導睡眠圖目前多用于睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、抑郁癥等的診斷，它通過不同部位的生物電或通過不同傳感器獲得生物訊號，經(jīng)前置放大，輸出為不同的電訊號，記錄出不同的圖形以供分析[10,11]。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究。選取2014 年以來于中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院行多導睡眠圖和心肺運動試驗（cardiopulmonary exercise testing, CPET）的存在睡眠呼吸異常的慢病患者11 例。慢病患者納入標準：（1）既往有慢性非傳染性疾病的明確診斷（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、動脈硬化等慢性疾?。唬?）多導睡眠圖評估呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index, AHI）≥15 次/小時；（3）睡眠期間PSG 連續(xù)監(jiān)測時間≥7 h;（4）簽署知情同意書。

排除標準：心腦血管病急性期，妊娠期，認知功能障礙，下肢功能障礙或活動不便者。受試者在監(jiān)測當日禁用鎮(zhèn)靜劑、咖啡、酒及茶等干擾監(jiān)測結(jié)果的食物及藥物。

1.2 CPET 評估

詳見本系列的另一篇文章[10]

1.3 PSG 監(jiān)測評估

詳見本系列的另一篇文章[10]

1.4 OB 期呼吸、心率相關(guān)數(shù)據(jù)計算和分析

在睡眠期間選取3 個典型的波浪式呼吸周期和三段平穩(wěn)呼吸期計算指標的均值和標準差，將心律失常的部分排除在外，不計算在內(nèi)。

波浪式呼吸（OB）的定義：發(fā)作3 次或3 次以上連續(xù)呼吸暫?；蚝粑蛔悖粑憩F(xiàn)為遞增-遞減型。OB 周期（OB-n）：前一次波浪式呼吸結(jié)束到后一次波浪式呼吸開始，取完整的呼吸周期，如圖1a 所示。OB-HRV-B-n：OB 期間的心率變異周期數(shù)。

OB-HRV-B-M:波浪式呼吸期每個呼吸周期節(jié)律的心率變異平均幅度，計算方法與HRV-B-M 相同；變異系數(shù)（CV）：正常呼吸期的HRV-B-M 的標準差與均值的比值（SD/x），因本系列另一篇文章[10]未涉及CV 的計算,所以在此列出。OB-CV：OB 期間的OB-HRV-B-M 標準差與均值的比值（SD/x）。

OB-HRV-OB-M:每個OB 周期節(jié)律的心率變異平均幅度，計算方法如圖1b 所示，單次OB 周期心率變異幅度=（HRV-OB-M1升+ HRV-OB-M1降）/2,心率變異平均幅度等于3 次OB 周期心率變異幅度的均值。

OB-SpO2-OB-M：每個OB 周期節(jié)律的SpO2變異平均幅度，計算方法同HRV 相關(guān)指標，SpO2為指端脈搏波容積血氧飽和度。OB-SpO2平均值為OB 期間SpO2取平均值，最低SpO2為睡眠期間的最低值，同時也計算正常平穩(wěn)呼吸期平均SpO2。

1.5 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入11例存在波浪式呼吸的慢病患者，均為男性，正常人和無呼吸睡眠異常的慢病患者的一般資料見本實驗室同期發(fā)表文章的表1 數(shù)據(jù)[10]，無睡眠呼吸異常的慢病患者一般資料與本組慢病患者無統(tǒng)計學差異，本組慢病患者的一般資料如表1 所示。

表1. 睡眠呼吸異常的慢病患者一般資料、臨床診斷及睡眠期間AHI

2.2 CPET 核心數(shù)據(jù)比較

與本實驗室同期發(fā)表文章[10]的正常人CPET 數(shù)據(jù)相比PeakO2的（ml/（min·kg）、%pred）、AT的（ml/（min·kg））、OUEP（ 比 值）、Lowest/CO2（比值、%pred）、/CO2Slope（斜率）差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），與本實驗室同期[10]的無睡眠呼吸異常的慢病患者相比，CPET 數(shù)據(jù)除AT（L/min、%pred）之外（P＜0.05），均無統(tǒng)計學意義（表2）。

表2. 睡眠呼吸異常的慢病患者 CPET 核心指標 (±s)

表2. 睡眠呼吸異常的慢病患者 CPET 核心指標 (±s)

Peak O2：峰值攝氧量；AT：無氧閾；OUEP：攝氧通氣效率峰值平臺；Lowest V.E/CO2：二氧化碳排出通氣效率最小值；/CO2 Slope：二氧化碳排出通氣斜率；%pred：百分預計值=測定值/預計值×100%*P＜0.05 與本實驗室同期已發(fā)表正常人數(shù)據(jù)[10]相比

指標 單位 睡眠呼吸異常的慢性疾病患者(n=11)Peak V.O2 L/min 1.7±0.3 ml/(min·kg) 18.7±3.7 *%pred 70.8±13.6*AT L/min 1.0±0.1 ml/(min·kg) 10.7±0.5*%pred 71.2±6.1 OUEP ratio 37.8±3.7 *%pred 99.8±8.6 Lowest V.E/V.CO2 ratio 30.1±4.0 *%pred 109.0±15.1*E/V.CO2 Slope slope 28.2±4.7*%pred 107.0±17.7 V.

2.3 PSG 監(jiān)測數(shù)據(jù)

PSG 監(jiān)測存在睡眠呼吸異常的慢病患者AHI 為每小時（28.8±10.0）次，波浪式呼吸周期的長度（51.1±14.4）s，呼吸異常時長與睡眠總時長的比值（0.38±0.25），正常平穩(wěn)呼吸期單個呼吸時長（3.66±0.58）s，單個心率變化時長（3.63±0.47）s。

2.4 鼻氣流、HRV 和SpO2 數(shù)據(jù)分析計算

2.4.1 OB 期間的鼻氣流、HRV 和SpO2數(shù)據(jù)分析計算

雖然本組所有慢病患者的OB 期間僅為晚上睡眠期間總時間的0.38±0.25，但是其病理生理學特征很明顯，OB 期間的鼻氣流、HRV 和SpO2數(shù)據(jù)分析計算詳見表3、圖1 和圖2；與之相對的正常平穩(wěn)呼吸期間的相關(guān)數(shù)據(jù)詳見表4。

表3. 睡眠呼吸異常的慢病患者OB 期間的呼吸和心率變化分析 (±s, n=11)

表3. 睡眠呼吸異常的慢病患者OB 期間的呼吸和心率變化分析 (±s, n=11)

OB：睡眠期間3 次以上過度通氣和過低通氣（或者呼吸暫停）交替出現(xiàn)的潮式呼吸（陳施呼吸，C-S 呼吸）；OB-B-n：OB 期間的呼吸周期數(shù)；OB-HRV-B-n：OB 期間的心率變異周期數(shù)；OB-B-n/OB-HRV-B-n 比值：OB 期間的呼吸周期數(shù)與OB 期間的心率變異周期數(shù)的比值；OB-CV of HRV-B-M：OB 期間OB-HRV-B-M 的標準差與OB-HRV-B-M 的均值的比值（SD/x）; OB-HRV-B-M：OB 期間的每個呼吸周期節(jié)律的心率變異平均幅度；OB-HRV-OB-M: OB 期間的每個波浪式呼吸周期節(jié)律的心率變異平均幅度；以上HRV 相關(guān)數(shù)據(jù)，在心律失常時均不被計算在內(nèi)；SpO2：指端脈搏波血氧飽和度，OB-SpO2-OB-M：每個波浪式呼吸周期節(jié)律的SpO2 變異平均幅度**P＜0.01 與本實驗室同期發(fā)表[10]的正常人和無睡眠呼吸異常的慢病病人的數(shù)據(jù)相關(guān)指標相比；#P＜0.05，##P＜0.01 OB-HRVOB-M 與OB-HRV-B-M 比較，OB 期與正常平穩(wěn)呼吸期平均SpO2 比較

編號 OB-B-n / OBHRV-B-n OB-SpO2-OB-M 1 1.52 1.83 0.76 14.55 91.79 86 4.67 2 1.13 4.46 0.63 18.81 94.54 87 3.33 3 1.00 3.21 0.34 12.95 90.29 71 7.67 4 1.50 3.19 1.18 15.87 93.16 83 4.67 5 1.17 5.62 0.35 15.23 94.92 88 3.33 6 1.00 4.15 0.15 10.48 93.91 68 6.00 7 1.29 2.15 0.62 9.90 95.40 81 5.00 8 1.12 6.18 0.55 16.57 93.08 83 3.00 9 1.30 1.04 0.79 4.58 95.80 83 6.00 10 1.14 3.06 0.40 13.17 86.97 81 5.00 11 1.27 4.30 0.76 19.12 92.98 81 4.00 ±s 1.22±0.18** 3.56±1.57 0.59±0.28 13.75±4.25## 92.99±2.56# 81.09±6.25** 4.79±1.39 OB-HRV-B-M(bpm)OB-CV of HRV-B-M OB-HRV-OB-M(bpm)OB 平均SpO2(%)夜間最低SpO2(%)

圖1. 睡眠呼吸異常慢病病人OB 期間的呼吸和心率變異計數(shù)與分析示意圖

圖2. 心電圖心律失常的早搏與代償間歇導致的心率驟升與驟降

表4. 睡眠呼吸異常的慢病患者在正常平穩(wěn)呼吸期呼吸和心率變化分析(±s, n=11)

表4. 睡眠呼吸異常的慢病患者在正常平穩(wěn)呼吸期呼吸和心率變化分析(±s, n=11)

B-n：睡眠期間正常平穩(wěn)呼吸期的呼吸周期數(shù)；HRV-B-n：睡眠期間正常平穩(wěn)呼吸期的心率變異周期數(shù)；CV of HRVB-M：睡眠期間正常平穩(wěn)呼吸期的HRV-B-M 的標準差與均值的比值（SD/x）; HRV-B-M：睡眠期間正常平穩(wěn)呼吸期的每個呼吸周期節(jié)律的心率變異平均幅度；SpO2 指端脈搏波血氧飽和度。以上數(shù)據(jù)心律失常部分均不被計算在內(nèi)*P＜0.05，**P＜0.01 與表3 中睡眠呼吸異常的慢病患者OB 期間的指標比較

編號 B-n/HRVB-n (n)HRV-B-M(bpm）CV of HRVB-M平均SpO2(%）1 1.04 2.75 0.48 94.83 2 1.00 3.84 0.24 96.64 3 0.97 2.15 0.39 94.07 4 1.01 1.55 0.43 94.00 5 0.95 6.02 0.28 95.97 6 1.00 4.26 0.15 96.77 7 1.04 1.68 0.32 94.93 8 1.06 0.89 0.44 94.13 9 0.97 0.97 0.43 93.23 10 0.97 3.34 0.26 93.06 11 1.00 1.60 0.22 93.14 ±s 1.00±0.04** 2.64±1.59** 0.33±0.11** 94.62±1.35*

存在波浪式呼吸的慢病患者夜間OB 期和平穩(wěn)呼吸期呼吸周期數(shù)與心率變異周期數(shù)的比值分別為（1.22±0.18 和1.00±0.04），差異顯著（P＜0.01）；OB-CV 為（0.59±0.28），CV 為（0.33±0.11），OB-CV 和CV 相比差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。OB-HRV-OB-M 為（13.75±4.25）bpm, 遠 大 于OBHRV-B-M（P＜0.01）。本組慢病患者OB-HRV-B-M與平穩(wěn)呼吸期HRV-B-M 相比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。如圖1b 的第二個心率變異周期中心率的驟升和驟降段為心律失常所致（圖2），不被計算在HRV（OB-HRV-B-M 和OB-HRV-OB-M） 的 分析中。OB 期間低通氣時血氧飽和度下降，最低在低通氣或者呼吸暫停的末段時間，如圖1c 所示，OB 期最低平均血氧飽和度為（91.02±2.08）%，夜間最低SpO2（81.09±6.25）%；OB 期平均血氧飽和度為（92.99±2.56）%低于本組慢病患者的正常平穩(wěn)呼吸期（P＜0.05）。特別提醒注意，圖1c 所示的SpO2的上升和下降的時間效應與圖1a 中的過度通氣和過低通氣的時間效應存在明顯延遲，延遲時間大約為20～30 s。

2.4.2 正常平穩(wěn)呼吸期的鼻氣流、HRV 和SpO2數(shù)據(jù)分析計算

本組慢病患者平穩(wěn)呼吸期時間長度占晚上睡眠的絕大部分。正常平穩(wěn)呼吸期間的鼻氣流、HRV 和SpO2數(shù)據(jù)分析計算詳見表4。正常平穩(wěn)呼吸期間的呼吸周期數(shù)與心率變異周期數(shù)的比值為（1.00±0.04）和本實驗室同期數(shù)據(jù)中[10]報告的正常人及無睡眠呼吸異常的慢病患者相同（P＞0.05），這說明無論是正常人還是有或無睡眠呼吸異常的慢病患者，在正常的呼吸節(jié)律下，呼吸周期數(shù)與心率變異周期數(shù)的比值是一定的。本組慢病患者HRV-B-M（2.64±1.59）bpm，低于正常人和無睡眠呼吸異常的慢病患者，和正常人相比，存在統(tǒng)計學差異（P＜0.05），與無睡眠呼吸異常的慢病患者相比，無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。在此期間，血氧飽和度（SpO2）無明顯下降，一般變化僅為1%左右，本組慢病患者的正常平穩(wěn)呼吸期平均血氧飽和度為（94.62±1.35）%，低于正常人（P＜0.05）和無睡眠呼吸異常的慢病患者（P＞0.05）。

3 討論

3.1 本研究結(jié)果顯示，呼吸和心率變異之間密切相關(guān)

存在睡眠呼吸異常的慢病患者平穩(wěn)呼吸期的呼吸周期與心率變異周期比值與正常人和無睡眠呼吸異常的慢病患者相同，說明在正常平穩(wěn)的呼吸節(jié)律下，慢病患者和正常人一樣，一吸一呼產(chǎn)生一次心率的上下波動,且在此期間血氧飽和度無明顯的變化，驗證了波浪式呼吸期間的心率變異是由呼吸的變異引起的，可以稱為呼吸源性的心率變異。存在睡眠呼吸異常的慢病患者正常平穩(wěn)呼吸期的HRV-B-M 低于正常人，但與無睡眠呼吸暫停的慢病患者無差異，這說明心率變異性的降低可能與疾病相關(guān)，但由于心率變異幅度個體差異較大，在此不作深入討論。

本組慢病患者波浪式呼吸期的心率變異幅度顯著大于其平穩(wěn)呼吸期，OB-HRV-OB-M 遠大于正常平穩(wěn)呼吸期的HRV-B-M，OB-CV 也顯著大于CV。我們觀察到在慢病患者波浪式呼吸期高通氣時心率變異的幅度增大，在低通氣或呼吸暫停時心率變異的幅度減小，甚至零變異，且血氧飽和度明顯降低，這種“疊加效應”使得波浪式呼吸期OB-HRV-B-M 變小，所以我們采用OB-CV 和CV 來比較存在波浪式呼吸的慢病患者OB 期和平穩(wěn)呼吸期每個呼吸周期節(jié)律心率變異幅度的大小。我們也觀察到在慢病患者波浪式呼吸期間心律失常的發(fā)生率較高，包括竇性心動過速和過緩，房性和室性期前收縮等，圖2所示為室性期前收縮，整體整合生理學醫(yī)學理論認為低通氣或呼吸暫停造成了低氧，低氧可能是OB 期心律失常的成因。

3.2 基于整體整合生理學醫(yī)學理論探討OB 期間呼吸變異引起心率變異的機制

整體整合生理學認為，人是一個不可分割的有機整體[11]，人體功能的調(diào)控都是為了保持機體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，滿足機體正常的生命活動，機體的調(diào)節(jié)方式是以呼吸、循環(huán)、代謝為主體，配合消化、泌尿、神經(jīng)、運動、睡眠等系統(tǒng)的整體整合一體化調(diào)節(jié)，各系統(tǒng)相互聯(lián)系共同完成對生理狀態(tài)的調(diào)節(jié)[12]。呼吸對循環(huán)功能有著重要的影響，肺通氣吸呼時相可以產(chǎn)生動脈血液的波浪式升降信號，波浪式升降信號已經(jīng)通過實驗證明其存在[13-15]，高通氣時波浪式信號增強，低通氣或呼吸暫停時波浪式信號減弱[16]，升降的波浪式信號可以經(jīng)外周化學感受器影響自主神經(jīng)張力，從而影響心血管功能[9]，此外循環(huán)血管中肺血管對氧的變化十分敏感，氧分壓的改變會使得肺血管收縮性改變，進而影響循環(huán)指標的變異性，如心率、收縮壓、每搏輸出量、自主神經(jīng)的變異性。Leung RS[17]等的研究也顯示波浪式呼吸是導致心力衰竭患者心率和血壓變異的機制之一。

本組研究中的慢病患者均存在不同程度的心功能不全或者不佳，整體整合生理學醫(yī)學理論中認為快反應的外周化學感受器和延遲反應的中樞化學感受器配合的“時相錯位”效應和左心室“混合室效應”結(jié)合可以引起慢病患者出現(xiàn)波浪式呼吸[18-20]，且高血脂、高血糖等可引起血液黏滯度增加，使血流速度減慢，從而血液中的波浪式信號傳遞速度減慢，波浪式信號到達外周和中樞化學感受器時間延長，最終造成異常的呼吸模式，所以說呼吸和循環(huán)是一體化調(diào)控的，當然本研究中主要是由波浪式呼吸引起循環(huán)指標的變異。

本研究報告圖1 所示的SpO2的上升和下降的時間效應與同期的過度通氣和過低通氣的時間效應存在明顯延遲，延遲時間大約為20～30 s。這可能是由于SpO2是手指末端的指端脈搏波容積算法得出，一方面存在指端脈搏血液與左心室血液和肺毛細血管血液之間存在血液循環(huán)時間延遲；二是容積脈搏波氧飽和度計算方法上，與所有循環(huán)監(jiān)護儀上心率顯示數(shù)據(jù)的15～20 s 平均算法相似，采用了一定時間長度的移動平均（moving average）算法，兩者結(jié)合導致圖1 中SpO2的上升和下降與鼻氣流的過度通氣和過低通氣表現(xiàn)出明顯的時間延遲效應。該時間延遲效應非常有利于我們理解整體整合生理學醫(yī)學新理論呼吸調(diào)控機制的快反應的外周化學感受器和延遲反應的中樞化學感受器配合上的“時相錯位”效應[18-20]。

3.3 本研究的局限性

本研究結(jié)果與整體整合生理學醫(yī)學理論提出的心率變異性源自于呼吸的假說相符合，為整體整合生理學醫(yī)學理論提供了新的證據(jù)，但其中還存在著很多不足，病例數(shù)較少，且本組慢病患者全為男性，研究結(jié)果可能存在偏差，在未來我們將進一步擴大樣本量，進行更加深入的研究。核心指標不僅僅是心率，我們新理論認為的循環(huán)指標變異性是呼吸源性的學說，還可以適用于收縮壓變異性和植物神經(jīng)變異性，需要未來進一步試驗驗證。

綜上所述，本研究驗證了呼吸引起心率變異假說的真實性，而且觀察到存在睡眠呼吸異常的慢病患者在OB 低通氣末期的心律失常發(fā)生率明顯增加，血氧飽和度也下降到最低點，存在波浪式呼吸的慢病患者夜間最低血氧飽和度明顯降低，這都提示我們糾正慢病患者異常呼吸模式的重要性，對于本研究中存在睡眠呼吸異常的慢病患者我們都建議進行呼吸機治療。呼吸引起心率的變異，呼吸循環(huán)代謝調(diào)節(jié)是一體化的，慢病的診療要從整體整合的角度出發(fā)，不能只關(guān)注某個器官系統(tǒng)指標的變化，要以人為中心、以健康為中心，既要治標更要治本，標本兼治，才能避免“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”,實現(xiàn)慢病有效診療和健康有效管理，減少疾病的發(fā)生，提高中國人的健康水平。