程英，郭學(xué)軍，衛(wèi)延輝

（1.濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院 血液內(nèi)科，河南 濮陽(yáng) 457000；2.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院 血液科，河南 新鄉(xiāng) 453000）

成人原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）為獲得性自身免疫性疾病，臨床上多見(jiàn)因血小板不同程度減少，且伴隨有皮膚或黏膜出血。臨床多應(yīng)用大劑量激素（地塞米松）通過(guò)減少原發(fā)性免疫反應(yīng)治療該病，但單用激素治療只可在短期內(nèi)恢復(fù)血小板水平，臨床療效不佳。艾曲泊帕乙醇胺片可激動(dòng)血小板生成素受體，聯(lián)合激素藥物治療ITP可能會(huì)有效升高血小板水平，提高臨床療效。故本研究將探討艾曲泊帕乙醇胺治療ITP 患者的療效及其對(duì)血小板輸注、凝血功能及外周血Th 淋巴細(xì)胞的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院2018 年7 月至2020年9 月收治的103 例成人ITP 患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組51 例和觀察組52 例。對(duì)照組男26 例，女25 例；年齡38～52 歲，平均（45.37±5.93）歲；平均病程（3.53±0.51）年；出血評(píng)分（5.31±1.20）分。觀察組男28 例，女24 例；年齡36～53 歲，平均（45.40±5.72）歲；平均病程（3.59±0.43）年；出血評(píng)分（4.86±1.02）分。納入標(biāo)準(zhǔn)：多次血常規(guī)檢查見(jiàn)血小板計(jì)數(shù)（PLT）減少，血細(xì)胞正常，診斷為ITP［1］；無(wú)血栓性疾??；患者及家屬簽訂知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并再障等血液系統(tǒng)癌癥；血小板減少性紫癜。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

基礎(chǔ)治療：使用激素藥物期間額外應(yīng)用保胃藥以及補(bǔ)鈣藥物。

對(duì)照組：予以大劑量地塞米松片（天津力生制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020122，規(guī)格：0.75 mg）治療，一次2 片，每日3 次。若血小板≤10×109/L 或＜20×109/L 同時(shí)合并出血，予血小板輸注。

觀察組：使用大劑量地塞米松（使用方法和劑量同對(duì)照組）聯(lián)合艾曲泊帕乙醇胺片（瑞士諾華制藥生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：H20170387 規(guī)格：25 mg），每日空腹口服2 片，每日一次，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)達(dá)100×109/L 時(shí)，艾曲泊帕乙醇胺片改為口服一片，當(dāng)血小板計(jì)數(shù)達(dá)150×109/L 時(shí)，停止服用艾曲泊帕乙醇胺片。

兩組均治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)與評(píng)價(jià)指標(biāo)

臨床療效［2］。完全緩解（CR）率：采集患者治療后晨起空腹靜脈全血，使用流式細(xì)胞術(shù)（PL-12）測(cè)定血小板數(shù)量，如血小板計(jì)數(shù)＞100×109/L 切無(wú)出血癥狀，為完全緩解；有效率：治療后血小板計(jì)數(shù)為（30～100）×109/L，且為基線血小板計(jì)數(shù)的兩倍，無(wú)出血癥狀，為治療有效。

血小板輸注情況。記錄兩組患者的血小板輸注率、以及血小板輸注量。

凝血功能。收集患者治療前后晨起空腹靜脈血，測(cè)定PLT，用凝固法（Sysmex CA1500）測(cè)定凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）。

血Th 淋巴細(xì)胞。收集患者治療前后晨起空腹靜脈血，使用Elisa 酶標(biāo)分析儀Hbs-1096c 檢測(cè)Th1細(xì)胞因子［白介素（IL）-2、γ 干擾素（IFN-γ）］和Th2 細(xì)胞因子（IL-4、IL-5）水平。

不良反應(yīng)。記錄治療期間出現(xiàn)的頭暈、低血糖、低血鉀、惡心等癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組的CR 率、有效率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.874,P=0.049）。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效比較 ［n(%)］

2.2 兩組血小板輸注情況比較

觀察組血小板輸注率［63.46%（33/52）］低于對(duì)照組［82.35%（42/51）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.642,P=0.031）；觀察組的血小板輸注量［（1.23±0.24）袋］少于對(duì)照組［（1.60±0.31）袋］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.764,P＜0.001）。

2.3 兩組凝血功能比較

觀察組治療后PLT 高于對(duì)照組，PT、APTT 均短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組凝血功能比較（）

表2 兩組凝血功能比較（）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組血Th 淋巴細(xì)胞比較

觀察組治療后的IL-2、IFN-γ 水平低于對(duì)照組，IL-4、IL-5 水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組血Th 淋巴細(xì)胞比較（,ng/L）

表3 兩組血Th 淋巴細(xì)胞比較（,ng/L）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.096,P=0.757），見(jiàn)表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較 ［n(%)］

3 討論

ITP 患者因T 細(xì)胞和B 細(xì)胞的活性降低，導(dǎo)致T 細(xì)胞毒性增加，導(dǎo)致的血小板損傷增多，以及巨噬細(xì)胞成熟障礙導(dǎo)致的血小板生成不足。地塞米松為糖皮質(zhì)激素，可抑制T 細(xì)胞、單核細(xì)胞等介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而減少其對(duì)血小板的破壞。艾曲泊帕乙醇胺為口服的小分子非肽血小板生成素（TPO）激動(dòng)劑，可通過(guò)誘導(dǎo)巨核細(xì)胞的增殖和分化促進(jìn)血小板的生成，上述兩種藥物聯(lián)合可減少血小板的破壞以及增加血小板數(shù)量，改善凝血功能，減少血小板輸注量和輸注率［3］。

觀察組的CR 率、有效率均高于對(duì)照組，觀察組血小板輸注率低于對(duì)照組，觀察組的輸注量少于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明大劑量地塞米松聯(lián)合艾曲泊帕乙醇胺可降低ITP 患者的血小板輸注率和減少血小板輸注量，提高治療效果，且不會(huì)降低用藥安全性。因地塞米松可減少T 細(xì)胞的數(shù)目，并抑制其表面的受體結(jié)合能力，減少T淋巴細(xì)胞向淋巴母細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，從而減輕免疫原反應(yīng)，抑制T 細(xì)胞介導(dǎo)對(duì)血小板的破壞。艾曲泊帕乙醇胺可激動(dòng)TPO-R 受體，與骨髓巨核細(xì)胞TPO-R 的c-Mpl 跨膜區(qū)結(jié)合，在不與內(nèi)源性TPO競(jìng)爭(zhēng)的基礎(chǔ)上活化細(xì)胞質(zhì)的JAK1 與酪氨酸激酶，可使STST5、MAPK、AKT、ERK1/2 等信號(hào)通路磷酸化，刺激巨噬細(xì)胞生成血小板［4］，ITP 患者的血小板數(shù)量逐漸升高，故可降低血小板的輸注率以及輸注量。兩組不良反應(yīng)差異對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)引起的程度均較輕，均可耐受，此結(jié)果與黃月婷等［5］的研究相符。

觀察組治療后的PLT 高于對(duì)照組，PT、APTT均短于對(duì)照組（P＜0.05），IL-2、IFN-γ 水平低于對(duì)照組，IL-4、IL-5 水平高于對(duì)照組（P＜0.05），說(shuō)明大劑量地塞米松聯(lián)合艾曲泊帕乙醇胺可調(diào)控ITP患者的Th 淋巴細(xì)胞，提高血小板水平，改善凝血功能。其可能與地塞米松可抑制脾臟生成血小板自身抗體，并抑制單核巨噬細(xì)胞對(duì)血小板的吞噬作用，進(jìn)而延長(zhǎng)血小板壽命，以及減少對(duì)血小板的破壞。在此基礎(chǔ)上，應(yīng)用艾曲泊帕乙醇胺，其可艾曲泊帕乙醇胺可激動(dòng)位于巨噬細(xì)胞的TPO-R受體，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞增殖，促進(jìn)血小板的生成增多，同時(shí)降低效應(yīng)T 細(xì)胞的活性，減少I(mǎi)L-2、IFN-γ 的分泌，并上調(diào)T 細(xì)胞的活性，提高IL-4、IL-5 水平［6］。

綜上所述，艾曲泊帕乙醇胺可通過(guò)調(diào)控ITP患者外周血Th 淋巴細(xì)胞功能，提高PLT，改善凝血功能，減少血小板輸注，提高臨床療效，且不易增加用藥的不良反應(yīng)。