李珂

（濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽 455000）

帕金森?。≒arkinson's disease,PD），臨床上也稱為特發(fā)性帕金森病和震顫麻痹，是中老年人最常見的錐體外系疾病。PD 主要會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)遲緩、肢體震顫、軀體僵硬等運(yùn)動(dòng)功能障礙，引起患者日?；顒?dòng)的諸多不便。

PD 出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙的原因是腦部多巴胺能神經(jīng)元的變性、缺失，導(dǎo)致多巴胺、5-羥色胺、去甲腎上腺素等各種神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡被打破。各種神經(jīng)遞質(zhì)之間的含量失衡，同時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁等心理疾病，這就是PD 患者常常合并抑郁的原因。

目前臨床治療PD 常用的藥物是擬多巴胺類，均含有左旋多巴。但是長期大量使用后常會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥等不良反應(yīng)，運(yùn)動(dòng)功能障礙反而加重。早期聯(lián)合藥物治療可能更有利于患者遠(yuǎn)期的功能恢復(fù)。本研究選用多巴絲肼與舍曲林，同時(shí)調(diào)整多巴胺及5 羥色胺兩種神經(jīng)遞質(zhì)，研究早期聯(lián)合用藥對(duì)帕金森病伴抑郁患者運(yùn)動(dòng)障礙的影響，以期為PD 患者治療提供更優(yōu)化的方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

進(jìn)入實(shí)驗(yàn)的患者為2018 年1 月至2019 年12月被濮陽市安陽地區(qū)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的PD 伴抑郁患者，共94 例。采用擲幣法分為兩組，對(duì)照組和治療組，每組各47 例。選用帕金森病綜合評(píng)分量表（UPDRS）對(duì)患者的運(yùn)動(dòng)障礙程度進(jìn)行綜合評(píng)分。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2016 版帕金森病診斷標(biāo)準(zhǔn)（中國）；②抑郁自評(píng)量表（Self-Rating Depression Scale,SDS）標(biāo)準(zhǔn)分≥50 分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的心臟、呼吸系統(tǒng)疾病；②肝腎功能不全者；③合并認(rèn)知功能障礙、文化水平低或特殊疾病不能配合量表檢查；④因外傷、腦卒中等已知疾病導(dǎo)致的繼發(fā)性帕金森綜合征。

所有患者UPDRS 評(píng)分為112～148 分，平均（135.34±14.50）分。SDS 評(píng)分為56～78 分，平均（66.34±6.50）分。隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組各47 例。對(duì)照組男25 例，女22 例，年齡46～80 歲，平均（61.00±5.30）歲；治療組男23 例，女24 例，年齡44～81 歲，平均（62.00±4.90）歲。兩組患者的性別、年齡、UPDRS 評(píng)分和SDS評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 藥物治療的方法 對(duì)照組給予多巴絲肼片（上海羅氏制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H10 930198；規(guī)格0.25 g），開始服藥劑量為1/2 片每次，一天三次，隨后根據(jù)患者的耐受情況，7 d 后增加1/2片，即改為1/2 片每次，一天四次。治療組在給予多巴絲肼的基礎(chǔ)上，給予鹽酸舍曲林片（輝瑞制藥有限公司；國藥準(zhǔn)字：H10 980141；規(guī)格50 mg），服用劑量為1 片每次，一天一次。藥物治療8 周。

1.2.2 療效評(píng)估的指標(biāo) ①比較兩組運(yùn)動(dòng)障礙改善程度。使用UPDRS 計(jì)算療效指數(shù)，療效指數(shù)=（治療前UPDRS 評(píng)分-治療后UPDRS 評(píng)分）/治療前UPDRS 評(píng)分。療效分為3 個(gè)級(jí)別，分別是顯效、有效和無效。顯效是指療效指數(shù)≥30%，提示臨床癥狀及體征均有明顯好轉(zhuǎn)；有效是指療效指數(shù)≥5%、＜30%，提示臨床癥狀及體征均有好轉(zhuǎn)；無效是指療效指數(shù)＜5%，臨床癥狀及體征無明顯好轉(zhuǎn)。②比較兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)，包括頭暈、心悸、失眠、嗜睡、便秘、惡心等。③評(píng)估患者的生活質(zhì)量，采用PD 生活質(zhì)量評(píng)分問卷（PDQ-39）。

1.2.3 療效評(píng)估的時(shí)間 兩組患者均在用藥前、用藥后2 周、4 周及8 周時(shí)進(jìn)行療效評(píng)估，

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)資料由專人匯總。數(shù)據(jù)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療8 周后兩組運(yùn)動(dòng)障礙改善程度比較

治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.341,P=0.031）。見表1。

表1 兩組運(yùn)動(dòng)障礙改善程度比較 ［n=47,n(%)］

2.2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.187,P=0.195）。見表2。兩組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后均未使用特殊藥物處理，自行恢復(fù)。

表2 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n=47）

2.3 兩組不同時(shí)間PDQ-39 比較

治療前，兩組PDQ-39 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后2 周、4 周、8 周，治療組PDQ-39 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不同時(shí)間PDQ-39 比較（n=47,,分）

表3 兩組不同時(shí)間PDQ-39 比較（n=47,,分）

2.4 兩組不同時(shí)間SDS 比較

治療前，兩組SDS 評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。用藥后2 周、4 周、8 周，治療組SDS 評(píng)分均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組不同時(shí)間SDS 比較（n=47,,分）

表4 兩組不同時(shí)間SDS 比較（n=47,,分）

PD 是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性病，發(fā)病率高，僅次于阿爾茨海默病。PD 臨床癥狀包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌肉強(qiáng)直、姿勢步態(tài)障礙、靜止性震顫等運(yùn)動(dòng)功能障礙和抑郁、便秘、癡呆等神經(jīng)精神功能障礙。其中，對(duì)患者生活質(zhì)量影響最大的是運(yùn)動(dòng)功能障礙，嚴(yán)重的患者甚至不能穿衣、吃飯，日常生活均需要?jiǎng)e人協(xié)助［1］。PD 運(yùn)動(dòng)功能障礙的主要原因是中腦黑質(zhì)致密部和紋狀體多巴胺能神經(jīng)元的變性、死亡和缺失，導(dǎo)致多巴胺和5-羥色胺、去甲腎上腺素等其他神經(jīng)遞質(zhì)之間的平衡被打破［2］。

目前PD 治療方法包括常規(guī)藥物治療、手術(shù)治療和新興的基因治療等。手術(shù)治療包括腦毀損術(shù)和腦深部電刺激療法，均需要嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證，治療花費(fèi)大，并有可能會(huì)出現(xiàn)腦出血、術(shù)后感染、繼發(fā)性癲癇等并發(fā)癥，具有明顯的局限性。包括干細(xì)胞移植在內(nèi)的基因治療目前尚未應(yīng)用于臨床，PD 最主要的治療方案還是藥物治療。左旋多巴是從上世紀(jì)50 年代開始應(yīng)用于臨床，至今仍是最有效的藥物，但是長期大量使用后常會(huì)出現(xiàn)療效減退、運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和一些副作用，如睡眠障礙、嘔吐、心悸等［3］。運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生與長期大劑量使用左旋多巴后黑質(zhì)-紋狀體多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞對(duì)多巴胺的調(diào)節(jié)能力下降有關(guān)［4］。越來越多的學(xué)者認(rèn)為早期聯(lián)合藥物治療更有利于患者長期的功能恢復(fù)。故而，筆者希望找到一種最優(yōu)方案，能在解決抑郁等神經(jīng)精神癥狀的同時(shí)更好的緩解PD 患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙。

PD 除了多巴胺能神經(jīng)元的大量丟失外，還存在5-羥色胺等其他含色素神經(jīng)元的丟失。已有研究［5］發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺能神經(jīng)遞質(zhì)的失衡除可導(dǎo)致患者出現(xiàn)抑郁等心理疾病外，還參與了PD 運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)病過程。5-羥色胺能神經(jīng)元中存在一種特殊的物質(zhì)可以將外周的左旋多巴脫羧轉(zhuǎn)變成多巴胺，這種酶就是左旋芳香族氨基酸脫羧酶（AADC）［6］。已有學(xué)者［7］發(fā)現(xiàn)在使用1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）制作的靈長類動(dòng)物猴子的PD 模型中，基底節(jié)等腦部區(qū)域的5-羥色胺1A 受體表達(dá)明顯增多。PD 運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者的黑質(zhì)致密部5-羥色胺2C 受體結(jié)合力顯著升高，作用于2C 受體的藥物通過增加基底節(jié)5-羥色胺能神經(jīng)纖維的興奮作用，可以起到明顯改善運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的療效［8］。5-羥色胺1B 受體激動(dòng)藥可通過作用于突觸前膜的5-羥色胺1B 受體，可以減輕多巴胺含量的變化，同樣可以改善運(yùn)動(dòng)功能［9］。在使用魚藤酮制作的PD 模型大鼠中，腦部中縫背核5-羥色胺能神經(jīng)元數(shù)量出現(xiàn)明顯下降［10］。多名學(xué)者［11］在對(duì)生前患有PD病人死亡后的腦部解剖中均發(fā)現(xiàn)有5-羥色胺能神經(jīng)元顯著減少，包括有中縫背核、黑質(zhì)及紋狀體等腦區(qū)。以上證據(jù)均表明在帕金森病的發(fā)病過程中，除了DA 能神經(jīng)外，5-羥色胺能神經(jīng)同樣發(fā)揮著重要作用。

所以，選擇5-羥色胺再攝取抑制劑與多巴絲肼聯(lián)用，明確聯(lián)合用藥對(duì)PD 患者運(yùn)動(dòng)障礙的療效。5-羥色胺再攝取抑制劑舍曲林，著名的抗抑郁藥物五朵金花之一。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并有抑郁狀態(tài)的PD 患者，早期給予舍曲林聯(lián)合多巴絲肼較單用多巴絲肼，在抑郁評(píng)分好轉(zhuǎn)的同時(shí)，運(yùn)動(dòng)障礙改善時(shí)間明顯縮短，程度明顯增加，患者的生活質(zhì)量顯著提高，且副作用沒有明顯增加，對(duì)更好地控制PD 運(yùn)動(dòng)障礙具有一定的意義。