牟德武，孟朔，陳茂山，楊磊，楊宏偉

（1.遂寧市中心醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，四川 遂寧 629000；2.鄭州市骨科醫(yī)院 影像科，河南 鄭州 450000）

乳腺癌是全球女性最常見(jiàn)的癌癥，也是女性惡性腫瘤死亡的主要原因［1-2］。最新數(shù)據(jù)顯示，約有3%～10%的患者在初次就診時(shí)就被診斷為轉(zhuǎn)移性乳腺癌（metastatic breast cancer,MBC）［3］，MBC預(yù)后極差，生存期短，通常被認(rèn)為是不可治愈性疾病，以全身治療為主。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為局部治療并不能為該類患者帶來(lái)生存獲益，因此通常不推薦局部治療作為該類患者的治療手段［4］。但隨著對(duì)乳腺癌腫瘤生物學(xué)行為研究的深入，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶手術(shù)可改善部分初診Ⅳ期乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存［5-7］，而在原發(fā)灶行全乳切除的基礎(chǔ)上局部放療可進(jìn)一步帶來(lái)顯著生存獲益［8］，但放療對(duì)初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后的影響尚不十分清楚。

美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果（Surveillance,Epidemiology And End Results,SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)詳細(xì)記錄了約28%美國(guó)人口的診斷、治療及隨訪等信息且部分信息向全球免費(fèi)開(kāi)放。本研究通過(guò)提取SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)相關(guān)信息，探討放療對(duì)初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后的影響，以期為初診Ⅳ期乳腺癌患者臨床治療決策的準(zhǔn)確制定提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)SEER*Sta 軟件（8.3.6 版本）提取SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010 年至2018 年診斷為初診Ⅳ期乳腺癌患者資料。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①病理組織確診為浸潤(rùn)性乳腺癌；②性別女；③確診年齡≥18 歲；④確診年份2010 年至2018年；⑤ICD-O-3 編碼：8500 或8520；⑥接受原發(fā)灶手術(shù)且手術(shù)方式為保乳術(shù)；⑦國(guó)際抗癌聯(lián)盟/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（Union for International Cancer Control/American Joint Committee on Cancer,UICC/AJCC）第7 版［9］乳腺腫瘤TNM 分期為Ⅳ期；⑧AJCC 第7 版乳腺腫瘤TNM 分期為T1 期或T2期；⑨單側(cè)乳腺癌。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病例報(bào)告僅來(lái)源于尸檢或來(lái)源不明確；②多源性腫瘤；③炎性乳腺癌；④隨訪信息缺失或不完整；⑤接受非術(shù)后集束放療。

1.4 提取參數(shù)

提取患者診斷年齡、種族、婚姻狀態(tài)、轉(zhuǎn)移部位、手術(shù)方式、病理類型、分子分型、激素受體（hormone receptor,HR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2,HER2）、腫瘤T、N 分期、放化療信息及生存結(jié)局等信息。根據(jù)HR 及HER2 狀態(tài)分為HR(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)和HR(-)/HER2(-)分為4種乳腺癌亞型。研究結(jié)局指標(biāo)為乳腺癌總生存（overall survival,OS）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Stata SE（15.0 版本）軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，組間病例特征差異比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier 估算生存曲線，Log-rank 檢驗(yàn)比較生存率，單因素檢驗(yàn)P＜0.05 的因素采用向后法納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析型。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 納入病例特征

共納入773 例患者，其中放療組381 例（49.29%）未放療組392 例（50.71%）；中位年齡58 歲（四分位距：49～67 歲）；總死亡328 例，其中放療組140 例（42.68%），未放療組188 例（57.32%）。組間年齡、病理類型、化療及轉(zhuǎn)移部位分布存在差異（P均＜0.05），種族、婚姻狀態(tài)、分子分型、T 分期及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患者基礎(chǔ)特征比較 ［n(%)］

續(xù)表1

2.2 初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后分析

采用Kaplan-Meier 曲線繪制兩種治療模式下乳腺癌患者的總生存曲線，經(jīng)Log-rank 檢驗(yàn)顯示差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.35,P＜0.001），見(jiàn)圖1。經(jīng)單變量Cox 回歸模型分析顯示，與未放療組相比，放療組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低（H^R=0.68,95%CI：0.54～0.84,P=0.001），年齡、種族、分子分型、化療及轉(zhuǎn)移部位與OS 具有相關(guān)性（P＜0.05）。見(jiàn)表2。將上訴因素采用向后法納入多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)模型，結(jié)果顯示，放療組OS 優(yōu)于未放療組（O^R=0.74，95%CI：0.60～0.92,P=0.008），年齡、分子分型、化療及轉(zhuǎn)移部位與患者的OS 具有相關(guān)性（P均＜0.05）。見(jiàn)表2。

圖1 放療組與未放療組乳腺癌患者生存曲線

表2 影響乳腺癌患者生存的單因素及多因素分析

續(xù)表2

2.3 亞組分析

采用多因素Cox 風(fēng)險(xiǎn)模型根據(jù)患者年齡、分子分型、轉(zhuǎn)移部位及化療狀態(tài)行亞組分析，結(jié)果顯示，相較于未放療組，放療能改善年齡≤60 歲、HR(-)/HER2(-)、單純骨轉(zhuǎn)移及化療人群OS；在年齡＞60 歲、HR(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)、非單純骨轉(zhuǎn)移及未化療人群中放療未進(jìn)一步改善患者遠(yuǎn)期生存。見(jiàn)圖2。

圖2 放療對(duì)不同亞組乳腺癌人群預(yù)后的影響

3 討論

現(xiàn)有觀點(diǎn)認(rèn)為，初診Ⅳ期乳腺癌為不可治愈性疾病，但以全身化學(xué)治療為主，輔以內(nèi)分泌治療、靶向治療及局部治療的綜合性治療模式可明顯改善該類患者的預(yù)后。相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)原發(fā)灶手術(shù)可改善部分晚期乳腺癌患者預(yù)后［5，10］。臨床中，約有43.8%初診Ⅳ期乳腺癌患者最終接受原發(fā)灶手術(shù)治療，其中約27.8%患者接受保乳治療［11-12］。部分研究［13-14］發(fā)現(xiàn)在原發(fā)灶手術(shù)治療的基礎(chǔ)上，放療可進(jìn)一步改善部分乳房全切術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后，但是，放療對(duì)初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后的影響尚不明確。本研究旨在探討放療對(duì)初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，放療可顯著改善部分初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者的預(yù)后。亞組分析結(jié)果顯示在年輕、三陰性、單純骨轉(zhuǎn)移及化療人群中術(shù)后放療可帶來(lái)顯著生存獲益。

放療是乳腺癌局部治療的重要手段，研究證實(shí)，放療可延長(zhǎng)早期及局部晚期乳腺癌遠(yuǎn)期生存并降低患者局部復(fù)發(fā)率［15-16］，但是放療能否改善晚期乳腺癌患者遠(yuǎn)期生存仍不清楚。一項(xiàng)納入598例初診Ⅳ期乳腺癌的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，局部放療在部分患者中可延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間。另一項(xiàng)納入245 例初診Ⅳ期乳腺癌分析原發(fā)灶手術(shù)與原發(fā)灶手術(shù)聯(lián)合放療的差異的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶手術(shù)聯(lián)合放療組較單獨(dú)原發(fā)灶手術(shù)組獲得更長(zhǎng)的無(wú)病生存時(shí)間及總生存時(shí)間，提示放療可能為部分晚期乳腺癌患者帶來(lái)局部及生存獲益［14］。KIM 等［13］學(xué)者回顧性研究227 例初診Ⅳ期乳腺癌，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相較于全乳切除術(shù)組，全乳切除+放療組總生存率及無(wú)病生存率明顯獲得改善，另一項(xiàng)回顧性研究同樣得出相似的結(jié)論［17］，提示在原發(fā)灶全乳切除基礎(chǔ)上，放療可進(jìn)一步改善患者預(yù)后。然而，在保乳術(shù)基礎(chǔ)上放療能否進(jìn)一步改善患者預(yù)后仍不十分清楚。一項(xiàng)納入接受全身化療5 798 例晚期乳腺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，在保乳術(shù)基礎(chǔ)上放療可進(jìn)一步提高乳腺癌特異生存率［12］，但該研究［18］中保乳術(shù)+放療組T4 期乳腺癌患者明顯低于單純保乳術(shù)組，通常T4 期行保乳術(shù)患者對(duì)化療較敏感，而化療敏感患者通常具有更好的預(yù)后。本研究提取SEER 數(shù)據(jù)大樣本病例，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在原發(fā)灶保乳基礎(chǔ)上，放療可進(jìn)一步改善初診Ⅳ期乳腺癌患者的總生存率，其原因可能為放療誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡增強(qiáng)了機(jī)體免疫力，從而有益于延長(zhǎng)患者生存時(shí)間［19］。

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性惡性腫瘤，相關(guān)研究［20-22］發(fā)現(xiàn)晚期乳腺癌患者在年齡、分子分型、轉(zhuǎn)移部位等方面仍存在較大差異，而個(gè)體化治療策略可顯著改善患者預(yù)后。本研究根據(jù)患者年齡、分子分型、轉(zhuǎn)移部位及是否化療行亞組分析結(jié)果顯示，在年齡≤60 歲、HR(-)/HER2(-)、單純骨轉(zhuǎn)移及化療人群中放療可顯著延長(zhǎng)患者總生存時(shí)間，而在年齡＞60 歲、HR(+)/HER2(-)、HR(+)/HER2(+)、HR(-)/HER2(+)、非單純骨轉(zhuǎn)移及未化療人群中放療未帶來(lái)生存獲益。但本研究行亞組分析時(shí)樣本量偏小，且回顧性研究可能帶來(lái)一定選擇性偏移，因此，放療在不同特征初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者中作用仍有待進(jìn)一步研究。

本研究存在以下局限性：①本研究為回顧性研究，多因素分析并不能完全消除可能存在的選擇偏移；②本研究數(shù)據(jù)來(lái)源于SEER 數(shù)據(jù)庫(kù)，未能獲得患者詳細(xì)轉(zhuǎn)移部位、放療范圍及全身治療信息。盡管存有一定局限性，但本研究對(duì)大樣本人群為研究對(duì)象分析發(fā)現(xiàn)，放療可能改善部分初診Ⅳ期保乳術(shù)后乳腺癌患者預(yù)后生存。