黃曉東,王晨青,羅曉輝,門群利,樊俊杰,王 波,索 杰

(陜西省寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科,陜西寶雞 721008)

膀胱癌是泌尿系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤[1]，初診膀胱癌中70%～80%為非肌層浸潤性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer,NMIBC)[2-4]，經尿道膀胱腫瘤切除術(transurethral resection of bladder tumor,TURBT)是治療NMIBC的金標準[5-7]，但TURBT易發(fā)生如術中出血、閉孔神經反射、術后較高的腫瘤復發(fā)率、術后病理診斷不準確等情況。二次電切可降低NMIBC的復發(fā)率，但二次手術增加患者痛苦和治療費用，且具有潛在的并發(fā)癥發(fā)生風險，所以初次手術即精準徹底切除腫瘤是最佳的策略。國內外學者使用電切環(huán)、各種激光以及海博刀進行膀胱腫瘤整塊切除，但缺乏長期、隨機、前瞻性研究。寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科自2014年6月開展經尿道針狀電極精準切除術(accurate transurethral needle-electrode resection,ATUNER)治療NMIBC[8]，初期取得良好效果，為進一步驗證其安全性及有效性，我們設計該項隨機對照研究，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 患者的一般資料該項研究受試對象為2017年3月至2019年5月在寶雞市中心醫(yī)院泌尿外科就診的NMIBC患者。納入標準：通過術前檢查明確診斷為NMIBC的患者，且全身情況良好，能耐受手術。排除標準：①MIBC以及全身情況差，不能耐受手術者；②原位癌患者；③腫瘤直徑≤0.6 cm及>4.0 cm者。該項研究經寶雞市中心醫(yī)院倫理委員會審查通過。向所有受試者講明實驗的目的、意義、實驗過程及可能出現(xiàn)的問題，患者簽署知情同意書。所有患者完善術前常規(guī)檢查，常規(guī)行盆腔計算機斷層掃描或磁共振成像檢查，提示NMIBC，行膀胱鏡檢查并取活檢病理診斷為膀胱移行細胞癌。采用單盲法并將患者隨機分為ATUNER組和TURBT組，手術由2位具有豐富臨床經驗并經過良好培訓的泌尿外科醫(yī)師完成。

1.2 手術方法

1.2.1經尿道針狀電極精準切除術 ATUNER(圖1)采用硬腰聯(lián)合麻醉，取截石位，采用奧林巴斯等離子電切鏡，外鞘F26.5，12°觀察鏡，采用生理鹽水持續(xù)沖洗，使用奧林巴斯等離子針狀電極，型號為WA22355A，雙極模式下電切功率為280 W，電凝為100 W。電切鏡進入膀胱后觀察腫瘤位置、大小、數目、基底部及其與輸尿管口的位置關系。先以針狀電極在距腫瘤基底周邊0.5～1.0 cm處正常膀胱黏膜電灼作為標志，然后將針尖插入黏膜下，深度達肌層，顯露疏松解剖層面，將肌纖維向遠離膀胱壁的方向牽拉，采用鈍銳結合法逐步整塊切除腫瘤及部分肌層組織。在腫瘤剝離過程中若發(fā)現(xiàn)肌纖維與腫瘤基底相連則予以切斷，直至整個腫瘤及其基底全部切除，若見外層疏松結締組織層或黏膜下層中樹枝狀血管供應腫瘤，則用電凝灼燒預止血后再切斷，以達到完全阻斷腫瘤血供的目的。較小的腫瘤用艾力克吸出或用環(huán)狀電極勾出。對于較大的腫瘤，分離腫瘤基底部位時，切斷腫瘤血供但保留少部分肌纖維與腫瘤相連，再以環(huán)狀電極將腫瘤切成2～3塊，最后將腫瘤基底部完整切除。然后更換為紐扣狀電極對手術創(chuàng)面電凝止血，并電灼周邊0.5 cm黏膜。

A、B：沿腫瘤周圍做標記；C、D：切除腫瘤；E、F：手術創(chuàng)面電凝止血。

1.2.2經尿道膀胱腫瘤等離子切除術 TURBT組使用奧林巴斯等離子環(huán)狀電極，設備及參數與ATUNER組相同，逐層切除腫瘤組織，電切范圍距離腫瘤邊緣0.5～1.0 cm，電切深度達肌層，電切過程中邊切邊用環(huán)狀電極對創(chuàng)面電凝止血，待腫瘤完全切除后，再更換紐扣狀電極對手術創(chuàng)面徹底電凝止血，并電灼周邊0.5 cm黏膜。

1.3 術后處理留置F18三腔硅膠導尿管，膀胱灌注滅菌蒸餾水200 mL，保留30 min，然后3 000 mL滅菌蒸餾水持續(xù)膀胱沖洗，之后使用生理鹽水持續(xù)膀胱沖洗，視沖洗液顏色決定沖洗時間。術后規(guī)律膀胱灌注化療，術后第1周開始膀胱內灌注9 g/L NaCl注射液50 mL+注射用鹽酸吉西他濱1 000 mg，每周1次，共8次，其后每月1次直至1年，定期復查泌尿系超聲及膀胱鏡。

1.4 觀察指標記錄兩組患者的一般資料、腫瘤學特征、手術時間、術中閉孔神經反射情況、膀胱穿孔情況、術后膀胱沖洗時間、術后留置導尿管時間、術后住院時間、術后進行二次電切情況，術后病理結果及逼尿肌檢出情況。術后每3個月復查膀胱鏡，記錄術后隨訪情況。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料及腫瘤學特征比較兩組患者的一般資料及腫瘤學特征見表1。經統(tǒng)計分析，兩組患者的年齡、性別，腫瘤直徑、數目、位置、分期、分級差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

表1 兩組患者一般資料及腫瘤學特征 [例(%)]

2.2 兩組患者術中及術后情況比較兩組患者均順利完成手術，術中及術后情況見表2。ATUNER組與TURBT組的手術時間相比差異并無統(tǒng)計學意義。ATUNER組的術后膀胱沖洗時間、術后留置導尿管時間、術后住院時間與TURBT組相比具有優(yōu)勢。在手術并發(fā)癥方面，閉孔神經反射及膀胱穿孔均發(fā)生于腫瘤位于側壁的患者，ATUNER組有5例發(fā)生閉孔神經反射，2例發(fā)生膀胱穿孔，而TURBT組分別為15例和9例，兩組相比差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，發(fā)生膀胱穿孔者通過延長留置導尿管時間而愈合，兩組均未發(fā)生嚴重出血及尿道狹窄。ATUNER組術后標本完整，結構清晰，逼尿肌檢出率達97.5%，而TURBT組逼尿肌檢出率只有67.5%，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。ATUNER組有6例行二次電切，而TURBT組有31例行二次電切，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者術中及術后指標比較

2.3 兩組患者術后隨訪情況在隨訪過程中，ATUNER組有5例失訪，TURBT組有7例失訪。ATUNER組有7例(8.75%)復發(fā)，其中術區(qū)復發(fā)2例(2.5%)，術區(qū)外復發(fā)5例(6.25%)；TURBT組有23例(28.75%)復發(fā)，其中術區(qū)復發(fā)9例(11.25%)，術區(qū)外復發(fā)14例(17.5%)，兩組術后復發(fā)情況見表3。ATUNER組的24個月復發(fā)率為8.75%，低于TURBT組的28.75%。采用Kaplan-Meier生存曲線(圖2)分析兩組患者無復發(fā)生存時間，差異有統(tǒng)計學意義(Log-Rank：χ2=11.040，P=0.001)。

圖2 兩組患者的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

TURBT是治療NMIBC的標準手術方式，但是存在一系列問題。碎塊化切除與腫瘤手術的無瘤原則不符，可能會發(fā)生腫瘤種植轉移[7,9]。TURBT充分切除的標志是完全切除所有肉眼可見的腫瘤和術后標本中需檢測出逼尿肌[4]，而TURBT術中往往切除不徹底，術后腫瘤殘存率及復發(fā)率較高[9]。TURBT術后標本中30%～50%檢測不出逼尿肌[4,10]，有時甚至高達66%[11]。標本中逼尿肌的識別對于后續(xù)的治療及預后有重要的參考作用。然而，在TURBT術后標本中常常缺乏逼尿肌，很難提供精確的病理分期[12-13]。膀胱側壁腫瘤術中閉孔神經反射發(fā)生率較高，易導致膀胱穿孔、出血等[7,13]。TURBT手術切除較大腫瘤時止血較困難，術中出血量較多?；谝陨先毕荩斜匾獙URBT技術進行改進。

膀胱腫瘤整塊切除術就是近年來出現(xiàn)的改良新技術。國內外學者對NMIBC進行整塊切除的探索，可能會克服TURBT技術的缺陷[7]。文獻報道膀胱腫瘤整塊切除術可以采用多種方法，如鈥激光、銩激光、KTP激光、海博刀[14]、Zedd剪刀[15]等。然而設備昂貴，投入較大，技術要求較高，不容易掌握，導致整塊切除很難在基層醫(yī)院普及。

我院采用針狀電極行ATUNER治療NMIBC，ATUNER術中，操作精細，小步慢走，對于視野內可見的血管可以預止血，保持視野清晰，能夠精確、高效地操作，避免了TURBT術中碎塊化的切除過程及為保持視野清晰而反復止血的過程。在我們的研究中，ATUNER組與TURBT組相比并不延長手術時間。而在文獻報道中，整塊切除術與TURBT術相比，可以縮短手術時間[10,13]。

TURBT術中及術后并發(fā)癥主要有閉孔神經反射、膀胱穿孔、尿道狹窄、術后出血等。經尿道針狀電極整塊切除膀胱腫瘤在直視下完成，精細操作，可避免電切過深，能降低膀胱穿孔等嚴重并發(fā)癥的發(fā)生率。與TURBT組相比，ATUNER組在閉孔神經反射、膀胱穿孔發(fā)生率方面顯著降低；兩組患者均未發(fā)生尿道狹窄及術后嚴重出血。在術后膀胱沖洗時間、留置導尿管時間、術后住院時間方面，ATUNER組較TURBT組顯著縮短。

KRAMER等[16]認為大概有30%的腫瘤由于大小、位置、形態(tài)等不適合整塊切除。位于電切時操作困難位置的腫瘤(前壁、穹隆部)，有研究者認為不適合整塊切除[5,10]，然而，也有研究者認為這些部位的腫瘤也是可以通過整塊切除術來完成的[4,15]。本研究中，ATUNER組有7例位于穹隆部，6例位于前壁，我們均采用針狀電極整塊切除。術中可以通過按壓恥骨上區(qū)、保持膀胱半充盈狀態(tài)、調整針狀電極的角度來克服困難，當然手術時間也會有所延長。

有研究者認為整塊切除術適用于病變數量≤4個的膀胱腫瘤[17]。在本研究中，ATUNER組患者腫瘤數最多達6個，手術均成功。腫瘤多灶性并不是整塊切除的限制[4]。

多大的腫瘤適合整塊切除是爭論的焦點。歐洲泌尿外科指南指出小的腫瘤(直徑<1 cm)可行整塊切除[9]，YANG等[18]認為腫瘤大小在2 cm左右比較適合整塊切除。更多的研究認為腫瘤直徑小于3 cm適合整塊切除[7,10,12,17]。對于大于3 cm的腫瘤，因很難整塊取出標本，很多研究者認為不適合整塊切除[7]。然而，也有研究者認為大于3 cm的腫瘤也是適合整塊切除的[4]。3 cm被認為是可以整塊取出的上限[16]。對于較大的腫瘤，文獻報道可以采用各種改進的方法和新的設備取出[2,15]。CHENG等[14]采用海博刀整塊切除的腫瘤最大徑達4 cm，標本采用尼龍標本袋經內鏡取出，文獻報道整塊切除術中腫瘤最大徑可達7.5 cm[19]。在我們的研究中，ATUNER組整塊切除的腫瘤最大徑為3.6 cm，對于小于3 cm的腫瘤，我們采用艾力克沖洗器吸出或者采用電切環(huán)勾出，有8例大于3 cm的腫瘤，我們將腫瘤切成2～3塊后取出。這個不符合腫瘤完整性原則，可能會增加術后腫瘤復發(fā)率。在未來，隨著方法的改進及設備的更新，如果能夠解決腫瘤的完整取出問題，腫瘤大小可能不再成為整塊切除術的限制。

Meta分析顯示整塊切除對于膀胱癌的病理診斷可以提供高質量的標本[20]。膀胱腫瘤整塊切除的標本中逼尿肌檢出率可達96%～100%[5,7,10,16]。整塊切除標本保留了腫瘤的完整性，基底部固有層及肌層組織存在，病理醫(yī)師可以準確評估腫瘤浸潤深度，做到準確的病理診斷，而這對于治療策略的選擇非常重要[21]。在我們的研究中，ATUNER組術后標本逼尿肌檢出率達97.5%，而在TURBT組中只有67.5%。在ATUNER組，由于閉孔神經反射，2例電切深度受限，術后標本病理醫(yī)師無法判斷腫瘤浸潤深度，而在TURBT組有26例未檢測出逼尿肌。

TURBT術中，因為腫瘤被碎塊化切除，電切創(chuàng)面裸露，所以腫瘤細胞種植播散不可避免，且膀胱內壓高于靜脈壓，理論上是可以導致腫瘤細胞轉移至靜脈系統(tǒng)，而整塊切除術可以克服這些缺陷[22-23]。近年來的一項Meta分析顯示，整塊切除術較TURBT在24個月內的復發(fā)率更低[20]。在我們的研究中，ATUNER組和TURBT組的24個月復發(fā)率分別為8.75%vs.28.75%,差異有統(tǒng)計學意義。ATUNER組在術區(qū)及術區(qū)外的復發(fā)率均顯著降低，提示整塊切除術可完整切除腫瘤，明顯降低術區(qū)復發(fā)率，降低腫瘤細胞的種植、播散轉移，進一步證明了整塊切除術的優(yōu)勢。

因為腫瘤殘留的高發(fā)生率及分期低估，所有的指南均推薦高級別腫瘤、所有T1期腫瘤、術后標本中無逼尿肌的患者需在2～6周內進行二次電切[9,24]。二次電切的意義在于切除第一次手術時殘留的腫瘤，獲取腫瘤基底部的組織，獲得準確的病理診斷，而整塊切除手術可以完整切除腫瘤，保證腫瘤周邊及基底部的完整性，且病理診斷準確率很高，二次電切價值不大。在我們的研究中，ATUNER組有6例行二次電切，TURBT組有31例行二次電切(P<0.05)，ATUNER組二次電切率明顯降低，減輕了患者的經濟負擔和痛苦。

系統(tǒng)性的回顧和Meta分析顯示，在治療NMIBC中，整塊切除術是比TURBT更好的選擇[7,13,20]。在我們的研究中，我們應用ATUNER治療NMIBC，是安全有效的，不需要特殊設備，能夠達到微創(chuàng)、精準的治療目的。而且，技術難度不大，易于掌握，可在基層醫(yī)院推廣。