張渝昕 劉 珣 顧 芳 丁士剛

(北京大學第三醫(yī)院消化科,北京 100191)

結直腸癌是常見的惡性腫瘤,發(fā)生率僅次于肺癌及胃癌,已成為癌癥相關死亡第二大原因[1]。內(nèi)鏡是結直腸癌的重要篩查及治療工具。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)最初應用于治療早期胃癌,近年來也廣泛應用于早期結直腸癌及癌前病變切除,與內(nèi)鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)相比,ESD具有較高的整塊切除率、完全切除率及較低的復發(fā)率[2,3]。然而,由于ESD操作難度較高,具有較高的穿孔、出血等并發(fā)癥發(fā)生率及較長的手術時間,有相當部分ESD未能實現(xiàn)整塊切除,Imai等[4]報道ESD非整塊切除率為1%～16%。非整塊切除影響病理評估結果的準確性,直接影響后續(xù)治療方式選擇及內(nèi)鏡隨訪策略。如何提高ESD整塊切除率,是仍待解決的問題。本研究分析我科2011年1月～2022年12月ESD治療早期結直腸癌及癌前病變的臨床病理資料,探討影響ESD整塊切除的因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

納入標準:2011年1月～2022年12月在我科行結直腸ESD(ESD病例選擇標準依據(jù)中國早期結直腸癌篩查及內(nèi)鏡診治指南[5]),術后病理證實為結直腸癌前病變[包括腺瘤,鋸齒狀病變(增生性息肉、傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤和無蒂鋸齒狀病變)]或早期結直腸癌(局限于黏膜層及黏膜下層的結直腸癌)[6]。

排除標準:內(nèi)鏡資料或病理資料不全。

本研究通過北京大學第三醫(yī)院醫(yī)學科學研究倫理委員會審核批準(M2022769),免除受試者知情同意簽字。

1.2 ESD方法

全麻,主要步驟:①明確病灶部位,確定病灶范圍;②黏膜下注射,于標記點外側予0.005%腎上腺素亞甲藍鹽水多點黏膜下注射使病灶抬起;③Dual刀或IT刀沿病灶邊緣標記點切開黏膜;④Dual刀或IT刀切開黏膜下層顯露病灶,在病灶邊緣及基底進行逐漸剝離至病變完整切除(標準ESD)[7],或剝離大部分后用圈套器套取通過高頻電流切除病灶(混合ESD)[8],或從病變肛側緣中央處分離黏膜下層建立黏膜下隧道,由隧道內(nèi)向口側剝離至病變口側切緣,并向兩側剝離至側切緣完全剝離(隧道ESD)[9];⑤創(chuàng)面處理:氬離子凝固或熱活檢鉗電凝止血,必要時鈦夾夾閉創(chuàng)面;⑥組織學病理檢查:將切除組織固定于平板上,用中性甲醛溶液固定后送檢,每間隔2 mm進行病理切片。

療效評價標準(臨床醫(yī)生根據(jù)內(nèi)鏡情況和病理報告綜合判斷,不確定者開展閱片討論):①整塊切除[10]:病灶一次性完整剝離或完全圈套切除。②完全切除(R0切除)[10]:水平切緣和垂直切緣均陰性的整塊切除。③治愈性切除[11]:整塊切除的基礎上,組織學標準滿足以下5點:垂直切緣陰性;黏膜下層浸潤深度<1000 μm;無脈管浸潤;乳頭狀管狀腺癌或管狀腺癌;低級別腫瘤出芽。

1.3 資料收集和觀察指標界定

由2名錄入員通過我院內(nèi)鏡管理系統(tǒng)檢索2011年1月～2022年12月我科結直腸ESD,通過消化病理系統(tǒng)確定病變病理類型,納入病理證實為腺瘤、鋸齒狀病變、早期結直腸癌的病例。采用Excel進行數(shù)據(jù)錄入及核對,并建立數(shù)據(jù)庫,由一名消化科醫(yī)師復核。

臨床特征:依據(jù)住院號、姓名及操作日期在住院電子病歷系統(tǒng)中檢索,記錄年齡、性別、體重指數(shù)、既往史。

內(nèi)鏡特征及病理特征:依據(jù)住院號、姓名及操作日期在內(nèi)鏡管理系統(tǒng)中檢索,依據(jù)ESD術前內(nèi)鏡圖文報告、ESD操作內(nèi)鏡報告,記錄病變位置(分為盲腸、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸、直腸),病變長徑(內(nèi)鏡報告,精確到1 mm),病變內(nèi)鏡分型(分為隆起型、平坦型及側向發(fā)育型[10]),抬舉征,是否位于瘢痕部位,ESD切除方式(分為標準ESD、混合ESD、隧道ESD),是否整塊切除,有無術前活檢,ESD手術時間,是否術中出血(操作過程中應用氬氣等離子或止血鉗或止血夾進行止血[12]),是否術中穿孔(操作過程中可見肌層斷裂,漿膜下脂肪顯露[4])。病理特征依據(jù)病理報告采集,包括病理類型、浸潤深度、有無脈管浸潤等。

操作者經(jīng)驗:依據(jù)是否獨立成功完成50例及以上結直腸ESD分為2組[13]。

1.4 統(tǒng)計學分析

采用R4.2.1軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和百分數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗。使用Shapiro-Wilk檢驗判斷計量資料是否符合正態(tài)分布,符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示,組間比較采用獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)(四分位數(shù))表示,組間比較采用Mann WhitneyU檢驗。單因素及向后回歸法多因素logistic分析非整塊切除的影響因素。P值為雙側,顯著性水平α=0.05。

2 結果

2.1 基線特征及ESD治療結果

本研究共收集符合納入和排除標準的1251例患者1312個病變。男665例(53.2%),女586例(46.8%)。年齡21～88歲,(63.3±11.0)歲。1312個病變長徑(25.8±16.3)mm,其中長徑≥40 mm病變211個(16.1%)。病變位于直腸335個(25.5%),乙狀結腸201個(15.3%),降結腸96個(7.3%),橫結腸220個(16.8%),升結腸279個(21.3%),盲腸181個(13.8%)。瘢痕部位病變35個(2.7%)。隆起型332個(25.3%),平坦型126個(9.6%),側向發(fā)育型854個(65.1%)。腺瘤728個(55.5%)[其中管狀腺瘤596個(45.4%),管狀絨毛狀腺瘤123個(9.4%),絨毛狀腺瘤9個(0.7%)],鋸齒狀病變193個(14.7%)[其中增生性息肉42個(3.2%),無蒂鋸齒狀病變138個(10.5%),傳統(tǒng)鋸齒狀腺瘤13個(1.0%)],腺癌391個(29.8%)[其中黏膜內(nèi)癌267個(20.4%),黏膜下淺層浸潤癌72個(5.5%),黏膜下深層浸潤癌52個(4.0%)]。1306個病變(1245例患者)完成ESD治療,因穿孔或操作困難中止切除6例,中位手術時間28(14,58)min。病變整塊切除率89.5%(1174/1312),完全切除率73.8%(968/1312),治愈性切除率70.6%(926/1312)。

2.2 整塊切除與非整塊切除臨床病理特征比較

整塊切除組1115例1174個病變,非整塊切除組136例138個病變,2組臨床病理特征、手術相關結果見表1。2組性別、年齡、體重指數(shù)、合并癥、病變位置、操作者經(jīng)驗異無統(tǒng)計學意義。與整塊切除組相比,非整塊切除組的病變長徑較大[(36.3±20.7) mm vs. (24.6±15.2) mm,P<0.001],腺癌占比較高[44.2%(61/138) vs. 28.1%(330/1174),P<0.001],黏膜下層浸潤率較高[15.9%(22/138) vs. 8.7%(102/1174),P=0.009],手術時間較長[60(29,128) min vs. 25(13,52) min,P<0.001]。2組在病變內(nèi)鏡分型、瘢痕部位病變、抬舉征、術前活檢、ESD方式、術中穿孔、術中出血方面差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 整塊切除組與非整塊切除組臨床內(nèi)鏡病理特征及單因素logistic分析

2.3 影響早期結直腸癌及癌前病變整塊切除的單因素及多因素分析

單因素分析結果見表1,病變長徑、內(nèi)鏡分型、瘢痕部位病變、抬舉征陰性、術前活檢、ESD方式、病理類型、浸潤深度、手術時間、術中出血、術中穿孔與非整塊切除有關(P<0.05)。將單因素分析中可能有意義的因素(P<0.1)納入logistic多因素回歸分析,結果見表2,病變長徑≥40 mm(OR=6.329,95%CI:4.278～9.384,P<0.001)、抬舉征陰性(OR=2.384,95%CI:1.424～3.903,P=0.005)、瘢痕部位病變(OR=2.997,95%CI:1.310～6.484,P=0.023)、隆起型(OR=8.458,95%CI:2.678～40.453,P=0.008)、側向發(fā)育型(OR=5.898,95%CI:1.917～27.796,P=0.025)、混合ESD切除(OR=10.162,95%CI:5.705～19.692,P<0.001)是ESD治療早期結直腸癌及癌前病變非整塊切除的獨立影響因素。

表2 影響內(nèi)鏡黏膜下剝離術治療早期結直腸癌及癌前病變整塊切除的多因素logistic回歸分析

3 討論

早期結直腸癌及癌前病變的治療包括外科手術和內(nèi)鏡治療,內(nèi)鏡治療普遍使用EMR和ESD。與外科手術相比,ESD創(chuàng)傷小,術后恢復快,生活質量高[14];與EMR相比,ESD可實現(xiàn)較大病變的整塊切除,并提高病理分期的準確性[15]。但由于結腸彎曲、冗長,腸壁菲薄且有較多皺襞,結直腸ESD技術難度大。歐洲一項研究顯示ESD切除早期結直腸腫瘤(直徑1～12.5 cm,中位數(shù)4 cm)的整塊切除率為80.1%(241/301)[16],而日本同期一項大規(guī)模多中心研究顯示整塊切除率為92.6%(1166/1259)[腫瘤直徑(33±17)mm][17]。本研究回顧性分析1251例結直腸ESD共1312個病變的臨床病理資料,病變長徑平均25.8 mm,整塊切除率為89.5%(1174/1312)。Oka等[18]的研究顯示,非整塊切除ESD復發(fā)率為13.9%(5/36),與分塊EMR相近(14.6%,55/378),而其他文獻報道整塊切除ESD的復發(fā)率僅為0.5%(8/1503)[15]～4.2%(15/361)[19,20]。因此,明確影響ESD治療結直腸腫瘤非整塊切除的術前可識別因素尤為重要。

本研究結果顯示,病變長徑≥40 mm、抬舉征陰性、隆起型病變、側向發(fā)育型病變、瘢痕部位病變、混合ESD切除是非整塊切除的獨立影響因素。

蘇惠等[21]比較ESD治療不同直徑結直腸病變的差異,結果顯示直徑≥40 mm的腫瘤整塊切除率、完整切除率、治愈性切除率均明顯低于直徑<40 mm的腫瘤。直徑≥40 mm的結直腸腫瘤ESD手術難度較高。

Takeuchi等[22]分析ESD切除結直腸腫瘤816個,其中整塊切除767個(94%),多因素logistic回歸分析顯示非整塊切除的獨立影響因素為使用圈套器(OR=25.32,95%CI:10.37～63.94,P<0.001)以及抬舉征陰性(OR=10.74,95%CI:4.49～25.18,P<0.001)。這與本研究結果一致。病變呈現(xiàn)抬舉征陰性可能與腫瘤黏膜下深層浸潤或黏膜下纖維化有關[23]。對于抬舉征陰性的病變,可考慮行內(nèi)鏡下全層切除術(endoscopic full thickness resection,EFTR)[24]。

混合ESD作為ESD的簡化形式,以應用部分黏膜下層剝離聯(lián)合圈套器的方式代替逐步完全剝離,可極大縮短手術時間,且不增加并發(fā)癥發(fā)生率,但整塊切除率明顯低于標準ESD(OR=0.31,95%CI:0.17～0.57,P<0.001)[25]。Byeon等[26]研究表明混合ESD整塊切除率低于ESD組(64% vs. 87%,P<0.01),但在<20 mm病變中2組無明顯差異(89% vs. 96%,P=0.62)?；旌螮SD整塊切除率低可能與圈套器直徑有限有關,對于直徑偏大的病變應避免使用混合ESD切除。

本研究結果顯示瘢痕部位病變亦為影響ESD非整塊切除的重要因素。瘢痕的形成往往與術前活檢所致的機械熱損傷有關[27]。因此,對于結直腸病變,通過術前窄帶成像、放大內(nèi)鏡、色素內(nèi)鏡等評估病變性質,預測浸潤深度,確定邊界,對于直徑≥40 mm的隆起型及側向發(fā)育型病變,選擇標準ESD,避免術前活檢,可提高ESD治療早期結直腸癌及癌前病變的整塊切除率。

綜上所述,ESD治療早期結直腸癌及癌前病變可實現(xiàn)較高的整塊切除率。病變長徑≥40 mm、抬舉征陰性、隆起型病變、側向發(fā)育型病變、混合ESD切除是影響ESD非整塊切除的獨立因素,術前應識別高危因素,選擇合理的操作方式,以提高ESD的療效。