李乾斌,張耘新,桂惠明,王羽含,楊 立,翟振興,姜婧琦,王志平

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科研究所，甘肅省泌尿系疾病重點實驗室，甘肅省泌尿系疾病臨床醫(yī)學(xué)中心，甘肅蘭州 730000)

前列腺癌是僅次于肺癌的男性第二大常見腫瘤，占男性腫瘤死亡原因第5位[1]，在我國，前列腺癌確診病例30%以上為轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌(metastatic hormone sensitive prostate cancer，mHSPC)，以往對于mHSPC藥物或手術(shù)去勢雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy，ADT)，多數(shù)患者無法避免發(fā)展為轉(zhuǎn)移性激素抵抗性前列腺癌(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)[2]，而mCRPC的治療效果往往不理想。如何選用有效的治療阻止mHSPC轉(zhuǎn)變?yōu)閙CRPC是臨床亟待解決的問題，近年來，新一代的雄激素受體軸靶向藥物(androgen receptor-axis-targeted，ARAT)的應(yīng)用為mHSPC的治療提供了新思路。

1 病例資料

1.1 一般資料患者男性，75歲，因2型糖尿病于2020年7月13日入院，檢查發(fā)現(xiàn)總前列腺特異性抗原(total prostate specific antigen，TPSA)81.6 ng/mL，游離前列腺特異性抗原(free prostate specific antigen，F(xiàn)PSA)9.0 ng/mL，睪酮294.56 ng/dL，前列腺核磁(圖1)提示：前列腺癌，累及左側(cè)精囊腺，右側(cè)坐骨骨轉(zhuǎn)移，雙側(cè)髂血管旁、雙側(cè)腹股溝多發(fā)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)。胸部CT平掃(圖1)提示：肺轉(zhuǎn)移。正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography/computed tomography，PET-CT)顯示：前列腺癌，左側(cè)精囊腺、右側(cè)坐骨結(jié)節(jié)、左側(cè)盆壁旁淋巴結(jié)受累，雙肺多發(fā)轉(zhuǎn)移灶。B超引導(dǎo)下前列腺穿刺活檢結(jié)果為前列腺腺癌，Gleason評分4+4=8分，臨床診斷為mHSPC。

1.2 治療過程及療效確診后行ADT+阿帕他胺治療，給予醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg,皮下注射1次/月;阿帕他胺240 mg,口服1次/d。治療后TPSA、睪酮下降明顯(圖2)；前列腺核磁(圖3A)提示：前列腺病灶范圍較治療前減小，右側(cè)坐骨及左側(cè)股骨頭轉(zhuǎn)移范圍略減??；胸部CT平掃(圖3B)：雙肺轉(zhuǎn)移灶較前縮??；全身骨顯像(圖3)：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)坐骨局限性增高，考慮骨轉(zhuǎn)移。期間復(fù)查TPSA及睪酮均保持在較低水平，第8個月復(fù)查TPSA<0.006 ng/mL，睪酮12.17 ng/dL。第9個月復(fù)查胸部CT平掃(圖3)：雙肺轉(zhuǎn)移灶較第3個月進一步縮小。全身骨顯像(圖3)：左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)坐骨轉(zhuǎn)移灶較前縮小。治療期間患者無明顯不良反應(yīng)。

A:前列腺核磁(中央帶及外側(cè)帶異常信號，考慮前列腺癌，局部突破左后外側(cè)包膜，累及左側(cè)精囊腺);B:胸部平掃(雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移可能，右肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)增大)。圖1 治療前前列腺核磁及胸部CT平掃

圖2 8個月治療期間TPSA(總前列腺特異抗原)(A)及睪酮(B)的變化曲線

A、B、C:分別為治療第3個月前列腺核磁(與治療前相比，前列腺病灶范圍減小，右側(cè)坐骨及左側(cè)股骨頭轉(zhuǎn)移范圍略減小)、胸部平掃(雙肺散在小結(jié)節(jié)比治療前CT片明顯縮小、減少，右肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)淋巴結(jié)大部分較前縮小)、全身骨顯像(左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)坐骨局限性增高，考慮骨轉(zhuǎn)移)；D、E：分別為治療第9月胸部平掃(雙肺散在小結(jié)節(jié)比治療后第3個月CT片右肺上葉后段結(jié)節(jié)體積減小，左肺下背段結(jié)節(jié)體積略增大，右肺門及縱隔內(nèi)多發(fā)小及稍大淋巴結(jié)較前略縮小)、全身骨顯像(左側(cè)骶髂關(guān)節(jié)、右側(cè)坐骨轉(zhuǎn)移灶較前縮小)。圖3 治療后前列腺核磁及胸部CT平掃

經(jīng)過為期9個月的ADT+阿帕他胺治療，患者TPSA值與睪酮值明顯下降至理想范圍，在第3個月復(fù)查時前列腺原發(fā)灶及肺轉(zhuǎn)移灶較治療前有明顯縮小，右側(cè)坐骨及左側(cè)股骨頭轉(zhuǎn)移范圍略減小，第9個月復(fù)查時肺轉(zhuǎn)移灶及骨轉(zhuǎn)移灶較第3個月進一步縮小，治療效果顯著。

2 討 論

該mHSPC患者用ADT+阿帕他胺9個月療效顯著，前列腺癌局部病灶控制并縮小，PSA下降反應(yīng)迅速，肺和骨轉(zhuǎn)移灶明顯縮小，但長期療效還有待進一步觀察?？赡艿脑蚺c早期的雄激素受體(androgen receptor，AR)抑制劑比卡魯胺相比，阿帕他胺與AR的配體結(jié)合域的親和力提高了7～10倍，并且沒有顯著的AR致突變或激動劑活性，阿帕他胺可以減少AR從細(xì)胞質(zhì)到細(xì)胞核的易位，這是AR介導(dǎo)基因調(diào)控的一個必要步驟。此外，它可以抑制細(xì)胞核AR對前列腺癌細(xì)胞靶基因啟動子的招募，并有可能調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄[3]。

我們通過對多種ARAT、多西他賽、以及放療聯(lián)合ADT治療的10項隨機對照試驗進行Meta分析[4]，聯(lián)合治療比ADT單獨治療的有更好的總生存期(overall survival，OS)，治療方案選擇時還需考慮各藥物的副作用。多西他賽的副作用有中性粒細(xì)胞減少和神經(jīng)系統(tǒng)病變等。恩雜魯胺在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)與癲癇發(fā)作相關(guān)[5]。阿帕他胺最明顯的副作用是皮疹[6]。阿比特龍和多西他賽需要加用類固醇，所以糖尿病患者應(yīng)慎用多西他賽或阿比特龍。此外，使用阿比特龍治療的患者心臟、血管和肝臟疾病明顯比單獨使用ADT更常見[7]。

與單獨使用ADT相比，ARAT聯(lián)合ADT治療可顯著改善OS。臨床醫(yī)生應(yīng)針對每個患者的不同情況進行個體化治療。