陳貞，吳志雄

[關鍵詞]：新型冠狀病毒；肺炎；肺栓塞

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是本世紀全球面臨的最大的公共衛(wèi)生事件，截至2021年7月已累計感染者超過1 億7 千萬例，累計死亡超過370 萬例（來源：WHO）。隨著越來越多的臨床觀察和病理結果報告，該疾病不僅造成急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），還累及全身多器官，包括肺內和肺外的血栓形成。靜脈血栓栓塞癥（VTE）是指血液在靜脈血管內凝固并堵塞管腔，其包括下肢靜脈血栓（DVT）和肺栓塞（PE）。一項回顧性研究顯示40%的COVID-19 患者存在靜脈血栓栓塞癥（VTE）高風險[1]。這些VTE 高風險患者普遍年齡較大（≥70 歲），出血和需要機械通氣的風險更高，并且有更高的死亡率。作者回顧2020年迄今發(fā)表的相關文獻，探討COVID-19 引起肺栓塞的病理和機制，并提出可能的預防和治療方法。

1 流行病學

COVID-19 是目前正在全球流行的，由新型冠狀病毒引起的，嚴重的急性呼吸系統(tǒng)綜合征[2],老年患者是這一疾病的高危人群[2]。越來越多的臨床觀察和尸檢報告顯示，該疾病不但引起ARDS，而且還引起全身多器官病變，包括血管病變、栓塞和血栓形成[3]。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19 患者有非常高的靜脈血栓栓塞癥和肺栓塞的發(fā)生率[4,5]。一項納入26 個臨床研究4 382 例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，男性發(fā)生靜脈血栓栓塞癥（VTE）的比例明顯高于女性，COVID-19患者VTE 的發(fā)生率為28.3%，其中重癥和輕癥患者的VTE發(fā)生率分別為38.0%和17.2%[4]。COVID-19 患者肺栓塞（PE）的發(fā)生率為17.6%，臥床的老年患者尤其容易發(fā)生，重癥和輕癥患者的PE 發(fā)生率分別為21.7%和12.5%[4]。在重癥COVID-19 患者中，發(fā)生VTE 的患者的死亡率明顯高于未發(fā)生VTE 的患者（OR，2.02；95% CI，1.15-3.53；= 0.014）[4]。發(fā)生PE 的患者也相對更需要機械通氣，更有可能收入ICU，并且住院時間也更長[5]。

2 機制

有學者提出COVID-19 導致PE 的可能機制，包括造成血栓和栓塞的高凝狀態(tài)，以及造成微血管血栓的直接血管內皮損傷[6]。病毒通過跨膜刺突（S）糖蛋白與血管緊張素轉換酶2（ACE-2）受體相互作用而進入肺泡內皮，繼而引起促炎細胞因子和趨化因子的釋放[7]。內皮細胞被激活并上調粘附分子的表達，如細胞間粘附分子1（ICAM-1）、P-選擇素、E-選擇素等，導致血小板和白細胞的募集以及補體激活[7]。同時，補體通路的激活通過增加內皮和單核細胞組織因子來增強凝血過程，從而促進血小板的進一步激活[7]。這些機制會導致過度的血栓形成、纖溶抑制、血栓性炎癥的發(fā)生，最終導致微血栓沉積和微血管功能障礙。

3 病理解剖

作為一種新出現(xiàn)的疾病，病理解剖和組織學檢查可以為COVID-19 病理生理學研究提供寶貴資料。作者回顧了迄今為止發(fā)表的27 項有關COVID-19 肺血管血栓和栓塞的病理報道（見表1）。這些病理報道發(fā)現(xiàn)，患者大多數(shù)為老年人，并且既往存在高血壓等心血管疾病。COVID-19 患者的病理解剖結果顯示，肺實質堅實、充血、沉重且存在彌漫性水腫，肺內血栓形成及炎癥，組織學發(fā)現(xiàn)彌漫性肺泡損傷、細胞纖維黏液樣滲出物、單核細胞浸潤、多核巨細胞浸潤、淋巴細胞浸潤、中性粒細胞浸潤和巨噬細胞浸潤，有些肺組織表現(xiàn)出慢性間質性肺炎和機化性肺炎改變[8]。除了肺部病變外，也有報告顯示在下肢深靜脈和前列腺靜脈叢中也發(fā)現(xiàn)血栓[3,9,10,11]。病理解剖還在患者的不同器官中（心、肺、腸、腎）發(fā)現(xiàn)內皮炎證據(jù)[12,13]。并且在內皮細胞中發(fā)現(xiàn)病毒顆粒，表明病毒可能直接感染了內皮誘發(fā)內皮炎的發(fā)生[14]。對肺部的解剖還發(fā)現(xiàn)，彌漫性肺泡損傷（DAD）往往與血栓形成同時存在。一些患者的肺部還發(fā)現(xiàn)大量巨核細胞（MK）浸潤，其在調節(jié)血小板平衡方面起著關鍵作用，這些巨核細胞可能參與了COVID-19 患者血栓栓塞事件，但具體的作用機制仍然研究較少[15,16,17]。

表1 COVID-19 患者病理解剖的大體和鏡檢結果

4 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查

PE 的主要臨床表現(xiàn)為氣促，胸痛，咳嗽，發(fā)熱等，與COVID-19 的臨床癥狀非常相似，依據(jù)臨床表現(xiàn)很難將PE與原發(fā)病相鑒別。研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體升高、低淋巴細胞計數(shù)和凝血酶原時間延長可能是這些患者發(fā)生肺栓塞的標志物[4,18]。在一項2 377 例COVID-19 患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，76%的患者存在D-二聚體升高，這其中75 歲及以上的老年患者占75.3%19。D-二聚體是纖溶降解產(chǎn)物，其升高與COVID-19栓塞發(fā)生密切相關。一項針對349 例COVID-19住院患者的觀察性研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生PE 患者的平均年齡為66.5 歲，D-二聚體大于2 590 ng/mL 與PE 風險增加17 倍，密切相關20。一項最近的多中心回顧性研究中，入院時的纖維蛋白原和D-二聚體、D-二聚體＞1.5 倍組成的模型可以很好地預測住院COVID-19 患者發(fā)生VTE 的風險，該模型的敏感性為0.93，特異性為0.71[21]。另外，一部分COVID-19重癥患者的低氧血癥和肺順應性損害不成比例，有學者假設肺栓塞是造成這一現(xiàn)象的原因[22]。

床旁超聲若發(fā)現(xiàn)肺動脈近端或右心腔內可見血栓、右心室或右心房擴大、肺動脈高壓、肺動脈增寬、右心室呈“D”型、60～60 征、McConnell's 征等表現(xiàn)，有助于鑒別診斷肺栓塞[23]。聯(lián)合應用60～60 征和McConnell's 征可提高急性肺栓塞檢出率（敏感性36%，特異性94%）[23]。對于高度疑似肺栓塞并且有轉運條件的情況下，建議行CT 肺血管造影（CTPA），血管造影顯示肺血管段水平以上的栓子可確診PE[24]。

5 預防和治療

如果確診PE，根據(jù)現(xiàn)有的循證指南對沒有COVID-19的患者進行抗凝治療劑量的推薦，可以參考既往相關指南的說明[25]?；趯OVID-19 相關PE 的流行病學調查和病理生理認識，多個全球指南推薦進行抗凝預防（表2）。根據(jù)全球COVID-19 血栓形成協(xié)作組和國際血栓與止血學會（ISTH）建議，應使用特定評分對所有住院個體進行PE風險分層，如Geneva 評分等[26,27]。排除禁忌證后（例如活動性出血和嚴重血小板減少），絕大多數(shù)COVID-19 患者，包括臥床或重癥監(jiān)護的患者，都需要接受院內PE 預防[26,27]。目前，對于在未確診PE 的情況下應給予預防劑量還是治療劑量還沒有達成共識。來自武漢的回顧性臨床數(shù)據(jù)表明，在符合膿毒癥相關凝血?。╯epsis-induced coagulopathy，SIC）標準或D-二聚體顯著升高的重癥COVID-19 患者中，給予預防劑量的普通肝素（UFH，每天10,000～15,000 U）或低分子肝素（LMWH，每天40～60mg 依諾肝素）至少7d，與更好的預后相關[28]。但也有報道雖然已經(jīng)預防性使用抗凝治療，但仍然無法避免PE 的發(fā)生[29]。由于COVID-19 的病理生理包括肺部微血栓，已經(jīng)有醫(yī)者嘗試在COVID-19合并ARDS 的患者中使用溶栓治療，雖然這些研究聲稱改善了患者的低氧血癥、死腔通氣和血流動力學，但可能僅僅短期臨床獲益[22,30]。迄今為止，尚不確定接受PE 預防的COVID-19 患者在出院后是否應進行抗凝治療。意大利血栓和止血學會（Italian Society for Haemostasis and Thrombosis，SISET）指南建議，如果存在VTE 風險因素（即行動不便、體質指數(shù)＞30、VTE 既往史、癌癥等），應在出院后持續(xù)預防血栓7～14 d[31]。

表2 VTE 和PE 的預防建議

6 結論

COVID-19 患者發(fā)生PE 的風險大大增加，特別是老年患者，這需要引起臨床重視。因為疾病的特殊性，PE 的發(fā)生常常比較隱匿，需要通過實驗室檢查和危險分層及時發(fā)現(xiàn)，早期干預。對于存在PE 風險的患者要積極預防血栓，根據(jù)共識推薦預防措施需持續(xù)到出院后一段時間。盡管目前已經(jīng)對COVID-19 的血栓形成機制有了一定的了解，尚需要進一步深入研究其發(fā)病機制。目前抗凝預防和治療的推薦主要基于專家共識，期待未來更多關于COVID-19 感染期間的抗凝治療的數(shù)據(jù)，特別是來自隨機對照臨床試驗的老年患者數(shù)據(jù)。